NLR 在急性缺血性腦卒中患者早期神經功能損傷、預后及復發風險評估中的價值

張威 李靜杰 王海峰 王峰

腦卒中是致死和致殘的主要疾病之一，其中急性缺 血性腦 卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占80%[1-2]。有研究表明，炎性反應在AIS 患者繼發性腦損傷及組織修復過程中起著重要作用[3]。其中，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）反映細胞水平間的平衡和各自的免疫活性，較單項指標更能反映AIS 患者的炎癥狀態，與AIS 患者的預后密切相關[4]。AIS 重在早期預防及治療，重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓已被指南推薦作為AIS 早期治療方法之一，但神經功能惡化嚴重影響患者預后[5]。本研究通過評估NLR 與美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）、Essen 卒中風險評分量表（Essen stroke risk score，ESRS）評分的相關性，探討NLR 聯合超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、D-二聚體等常規實驗室指標在AIS 患者早期神經功能損傷、預后及復發風險評估中的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2022 年4 月至2023 年10 月寧波市醫療中心李惠利醫院收治的經臨床和影像學檢查證實為AIS 的患者236 例為研究對象，其中男163 例，女73例；年齡31～90 歲，中位年齡67.5（57.0，77.0）歲；根據TOAST 分型標準[6]分為中大動脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）151 例、心源性栓塞型（cardioembolism，CE）30 例、小動脈閉塞型（small-artery occlusion，SAO）55 例。納入標準：（1）按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]診斷標準，并經臨床和影像學檢查證實為AIS 患者；（2）首次發病，既往無腦血管疾病史；（3）發病到入院時間不超過24 h；（4）實驗室檢查結果和臨床資料完整者。排除標準：（1）合并感染性疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）入院前已明確診斷腦血管疾病者；（5）近期使用抗感染藥物或免疫抑制劑者；（6）近期有重大外傷史、手術史、輸血史者。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：KY2022PJ183），免除患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄入組患者臨床資料，包括TOAST 分型、性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、入院時NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分。NIHSS 評分≤4 分定義為神經功能損傷輕，NIHSS評分＞4 分定義為神經功能損傷重；mRS 評分≤2 分定義為預后良好，mRS 評分≥3 分定義為預后不良；ESRS評分≤2 分定義為復發風險低，ESRS 評分≥3 分定義為復發風險高。

1.2.2 實驗室指標檢測 采集患者入院時、接受治療前靜脈血8 mL，分置于EDTA、枸櫞酸鈉和肝素抗凝管，枸櫞酸鈉和肝素抗凝血經3 500 r/min 離心10 min，分離血漿。采用血液分析儀（型號：XN-2000，日本希森美康）及其原裝配套試劑檢測中性粒細胞絕對值（neutrophil，N）、NLR 和紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）。采用熒光免疫定量分析儀（型號：Getein1200，中國基蛋生物）及其原裝配套試劑檢測hs-CRP。采用全自動凝血分析儀（型號：ACL TOP700，美國沃芬）及其原裝配套試劑檢測D-二聚體。采用全自動生化分析儀（型號：ADVIA 2400，美國西門子）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）測定試劑盒（批號：230625；浙江夸克生物科技有限公司）檢測Hcy。采用流式細胞儀（型號：BD FACSCanto Ⅱ，美國碧迪）及人Th1/Th2/Th17 亞群檢測試劑盒（批號：20230703，江西賽基生物技術有限公司）檢測IL-6、IL-10。檢測前均執行質控且嚴格按照標準操作規程操作。

1.3 統計學處理 采用SPSS 27.0 統計軟件。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。單因素及多因素二元logistic 回歸分析影響AIS患者神經功能損傷程度、預后狀況及復發風險的因素。ROC 曲線評估實驗室指標判斷AIS 患者神經功能損傷程度、預后狀況及復發風險的效能。采用Spearman秩相關分析AIS 患者NLR 與NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同TOAST 分型AIS 患者的臨床特征及實驗室指標比較 不同TOAST 分型AIS 患者年齡、NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分、N、NLR、RDW、hs-CRP、D-二聚體、Hcy、IL-6、IL-10 水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同TOAST分型AIS患者的臨床特征及實驗室指標比較

2.2 影響AIS 患者神經功能損傷程度、預后狀況及復發風險的單因素及多因素分析 多因素分析顯示，NLR 是AIS 患者神經功能損傷程度的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。NLR、hs-CRP、D-二聚體是AIS 患者神經功能預后狀況的獨立影響因素（均P＜0.05），見表3。NLR、D-二聚體是AIS 患者復發風險的獨立影響因素（均P＜0.05），見表4。

表2 影響AIS患者神經功能損傷程度的單因素及多因素分析

表3 影響AIS患者預后狀況的單因素及多因素分析

表4 影響AIS患者復發風險的單因素及多因素分析

2.3 實驗室指標判斷AIS 患者神經功能損傷程度、預后狀況及復發風險的效能分析 NLR 判斷AIS 患者神經功能損傷程度的最佳截斷值為2.52，靈敏度為0.734，特異度為0.528，AUC 為0.670，見圖1A。NLR 判斷AIS 患者神經功能預后狀況的最佳截斷值為2.62，靈敏度為0.736，特異度為0.603，AUC 為0.712；hs-CRP 判斷AIS 患者神經功能預后狀況的最佳截斷值為9.40 mg/L，靈敏度為0.573，特異度為0.810，AUC 為0.720；D-二聚體判斷AIS 患者神經功能預后狀況的最佳截斷值為214.00 ng/mL，靈敏度為0.473，特異度為0.825，AUC 為0.673；NLR 聯合hs-CRP、D-二聚體判斷AIS 患者神經功能預后狀況的最佳截斷值為0.40，靈敏度為0.718，特異度為0.730，AUC 為0.781，見圖1B。NLR 判斷AIS 患者復發風險的最佳截斷值為2.65，靈敏度為0.686，特異度為0.609，AUC 為0.669；D-二聚體判斷AIS 患者復發風險的最佳截斷值為157.00 ng/mL，靈敏度為0.628，特異度為0.739，AUC 為0.722；NLR 聯合D-二聚體判斷AIS 患者復發風險的最佳截斷值為0.42，靈敏度為0.736，特異度為0.661，AUC 為0.736，見圖1C。

2.4 AIS 患者NLR 與NIHSS 評分、mRS 評 分、ESRS 評分的相關性分析 Spearman 秩相關分析顯示，NLR 與NIHSS評分、mRS評分、ESRS評分均呈正相關（rs=0.291、0.358、0.277，均P＜0.001）。

3 討論

腦卒中已成為威脅人類健康的主要疾病之一，AIS 是其主要類型[7]。AIS 具有起病急促、發展兇猛、預后差等特點，如錯過黃金救治時間，輕者可遺留神經功能損傷癥狀，重者可致死[8]。因此，AIS 的防治已迫在眉睫。

引發AIS 的原因較多，發病特征和治療方式也各不相同[9]。TOAST 分型是最權威的AIS 病因學分類方法。有研究發現，TOAST 分型與血清炎癥指標及患者的預后密切相關[10]。本研究結果顯示，年齡、NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分、N、NLR、RDW、hs-CRP、D-二聚體、Hcy、IL-6、IL-10 水平在不同TOAST 分型AIS患者中存在差異，提示AIS 發生、發展的復雜性，與上述研究結果相符。

既往研究表明，炎性反應在AIS 過程中起著至關重要的作用[11]。AIS 后的炎性反應被認為是腦組織缺血后損傷的重要病理過程[12]。缺血的腦組織通過釋放促炎細胞因子和趨化因子促進外周循環中的白細胞滲透進入缺血的部位，激活小膠質細胞和星形膠質細胞等免疫細胞，進一步損傷腦組織[13]。中性粒細胞和淋巴細胞在AIS 后的進展和預后中具有不同的作用，中性粒細胞可在AIS 后的最初幾個小時內重新浸潤缺血部位，通過釋放炎癥介質激活炎性反應誘導腦組織損傷[14]。

某些淋巴細胞被認為是重要的保護性免疫調節因子，可通過調節兒茶酚胺和皮質醇水平來調節炎性反應和誘導抗炎反應[15]。NLR 與中性粒細胞和淋巴細胞均有關聯，是一種穩定且可靠的炎性標志物，能更好地反映全身炎癥狀態[16]。本研究多因素logistic 回歸分析顯示，NLR 是AIS 神經功能損傷程度、預后狀況及復發風險的獨立影響因素，且與NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分均呈正相關，與Xue 等[17]研究報道相符，NLR 水平與AIS 患者入院后病情嚴重程度、主要功能缺損情況及AIS 復發關系密切。

NLR 的ROC 曲線分析結果顯示，NLR 在AIS 神經功能損傷程度、預后狀況及復發風險中均有一定的預測價值。同時研究發現，hs-CRP 和D-二聚體在AIS 患者神經功能短期預后中也有一定的預測價值，與相關研究[18-19]相符。NLR 聯合hs-CRP、D-二聚體預測AIS患者神經功能預后狀況的靈敏度為0.718，特異度為0.730，AUC 為0.781。NLR 聯合D-二聚體預測AIS 患者復發風險的靈敏度為0.736，特異度為0.661，AUC 為0.736。由此可見，NLR 聯合hs-CRP、D-二聚體等指標對AIS 患者的預后有更好的預測價值。

綜上所述，NLR 水平與AIS 患者神經功能損傷程度、預后狀況及復發風險密切相關。NLR 聯合hs-CRP、D-二聚體等實驗室指標在AIS 患者的預后評估中具有更好的預測價值。本研究仍存在一定局限性，如納入的AIS 患者例數有限、單中心取樣，可能存在結果偏倚，因此需要進一步開展多中心大樣本研究。