酷似肺腺癌的腫瘤—經(jīng)典型細(xì)支氣管腺瘤1 例報(bào)告

王星輝

肺細(xì)支氣管腺瘤（bronchiolar adenoma，BA）是近年來逐漸被認(rèn)識(shí)的一種肺良性腫瘤，該腫瘤無論在影像學(xué)還是在病理形態(tài)學(xué)上均與肺腺癌相似，在臨床工作中極易誤診，本文擬對1 例BA 患者進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例

1.1 一般情況 患者女性，48 歲，2021 年2 月12 日患者受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳白色黏痰，院外自服藥物治療（具體藥物名稱劑量及頻率不詳），上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)。2021 年8 月25 日胸部CT 掃描顯示左肺下葉片狀磨玻璃病灶，巢樣改變，強(qiáng)化不明顯，最長徑約1.5 cm，見封三圖6，考慮癌性結(jié)節(jié)，建議抗炎后復(fù)查。抗炎治療6 d 后，經(jīng)山東省立醫(yī)院影像遠(yuǎn)程會(huì)診，意見為左肺下葉后基底段多房囊性改變，并肺門淋巴結(jié)腫大，腫瘤不排除。患者要求手術(shù)治療，于2021 年9 月12 日行胸腔鏡左肺下葉腫物楔形切除術(shù)。術(shù)中見胸內(nèi)無胸水，無粘連，斜裂發(fā)育好，腫物位于左肺下葉后基底段，腫物大小約1.5 cm×1 cm，無胸膜凹陷。術(shù)中快速病理診斷：考慮微浸潤腺癌（左肺下葉），建議術(shù)后明確診斷。

圖6 胸部CT圖像

1.2 巨檢 楔形切除肺組織一塊，大小5cm×3cm×1cm，一側(cè)為鋼絲吻合緣，長7cm，距吻合緣1cm見一腫物，大小2 cm×2 cm×1 cm，切面實(shí)性，灰白、灰黑色，局部見多個(gè)小囊腔，囊腔直徑0.1 ～0.2 cm。

1.3 鏡檢 低倍鏡下可見腫瘤由大小不一的腺樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成，類似腺泡，見封三圖7，部分腔內(nèi)含黏液及泡沫樣細(xì)胞，局部腺腔周圍可見細(xì)支氣管和厚壁血管。局部間質(zhì)纖維組織增生，炎細(xì)胞浸潤。高倍鏡下觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤由雙層細(xì)胞構(gòu)成，腔面細(xì)胞立方或柱狀，細(xì)胞排列較擁擠，胞質(zhì)少，淡粉染，核圓形或卵圓形，異型性不明顯，核分裂少見。免疫組化：腺樣結(jié)構(gòu)呈明顯的雙層或復(fù)層結(jié)構(gòu)，而腔面細(xì)胞外圍基底樣細(xì)胞p63 陽性表達(dá)，見封三圖8，腔面細(xì)胞及基底樣細(xì)胞TTF-1 均陽性，見封三圖9，術(shù)后常規(guī)病理診斷為經(jīng)典型細(xì)支氣管腺瘤。

圖7 腫瘤性腺管類似腺泡樣結(jié)構(gòu)（HE 染色，×100）

圖8 腫瘤基底樣細(xì)胞p63陽性（SP法，×100）

圖9 腫瘤腔面細(xì)胞及基底樣細(xì)胞TTF-1均陽性，腔面細(xì)胞陽性較強(qiáng)（SP法，×100）

2 討論

BA最早由Chang 等[1]于2018 年第一次提出，被認(rèn)為來源于細(xì)支氣管的良性腫瘤。張杰等[2]曾詳細(xì)解讀了該腫瘤診斷中的問題，提出經(jīng)典型和非經(jīng)典型細(xì)支氣管腺瘤。該腫瘤病理形態(tài)學(xué)上最顯著的特點(diǎn)是腔面細(xì)胞外圍均有完整連續(xù)的基底細(xì)胞層。然而隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分BA在局部缺乏基底細(xì)胞層，被稱為非經(jīng)典型BA。本病例符合經(jīng)典型BA。

2.1 臨床特征 BA臨床上研究提示多見中老年人，中位年齡為72 歲（55 ～83 歲）。無明顯性別差異，部分患者有吸煙史，發(fā)病率低，文獻(xiàn)報(bào)道少，CT掃描多表現(xiàn)為外周肺毛玻璃樣結(jié)節(jié)，也可實(shí)性或混合實(shí)性/毛玻璃狀結(jié)節(jié)，極易誤診為早期肺腺癌。

2.2 病理學(xué)特點(diǎn) 多數(shù)腫瘤界限清楚，包膜不明顯，切面一般實(shí)性，本病例見部分小囊腔，與分泌黏液過多有關(guān)。曹瑞雪等[3]也曾報(bào)道一例切面呈囊性。腫瘤大小一般較小，0.5 ～2cm 不等。顯微鏡下腫瘤多位于細(xì)支氣管周圍，與細(xì)支氣管血管束相鄰。腫瘤可以排列呈腺腔樣，乳頭樣，部分貼壁樣生長，最具特征性的是鏡下多數(shù)腺腔樣結(jié)構(gòu)均具有連續(xù)基底細(xì)胞層，但是HE 切片上判斷基底細(xì)胞層是否存在有時(shí)較困難，因此經(jīng)常需進(jìn)行免疫組化標(biāo)記才能明確診斷。

2.3 免疫組化 常用的抗體包括p63、p40、CK5/6、TTF-1 等，診斷的要點(diǎn)是存在p63、p40、CK5/6 陽性的基底細(xì)胞，局部可以不連續(xù)，TTF-1 在基底細(xì)胞及腔面細(xì)胞有表達(dá)。本病例免疫組化表達(dá)非常典型。

2.4 分子遺傳學(xué)特點(diǎn) 有研究發(fā)現(xiàn)BRAFV600E是BA 中最常見的單一驅(qū)動(dòng)突變[4]。雖然BRAF 突變存在于2.2%的肺腺癌中[5]，但是這些腺癌通常以微乳頭狀[6]和實(shí)性[7]為主，缺乏BA 中所見的雙層生長模式。由于BRAF突變可以在良性和惡性肺腫瘤中看到，因此依據(jù)BRAF 突變可能不能判斷腫瘤的性質(zhì)。此外，發(fā)現(xiàn)BA 還具有與BRAF G464V 突變同時(shí)發(fā)生的HRASG13R 熱點(diǎn)突變。由于非BRAFV600E 突變被認(rèn)為MAPK途徑中與其他更強(qiáng)驅(qū)動(dòng)突變同時(shí)發(fā)生的，HRAS 突變被認(rèn)為是這種情況下的主要驅(qū)動(dòng)事件。

KRAS 突變是BA 中第二常見的驅(qū)動(dòng)突變。另外，錯(cuò)義突變KRAS 或HRAS 突變病例主要以顛換突變?yōu)橹鳎@是煙草相關(guān)致癌特征的特征。EGFR 缺失/插入是第三大最普遍的驅(qū)動(dòng)改變，EGFR 缺失/插入可能是獨(dú)特的分子特點(diǎn)，因?yàn)檫@在腺癌中不常見。邱潁等[8]曾對12 例BA 進(jìn)行EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET 等基因檢測，結(jié)果顯示1 例EGFR19 號外顯子缺失突變，2 例KRAS突變，ALK、ROS1、RET 基因均未見突變。

2.5 鑒別診斷

2.5.1 肺小腺癌 多數(shù)患者由體檢發(fā)現(xiàn)，隨著高分辨率CT 的廣泛應(yīng)用，檢出率越來越高，但是影像學(xué)上與小腺癌極其相似，外科醫(yī)師故將其希望寄托于病理醫(yī)師身上，結(jié)果給病理醫(yī)師造成極大的壓力，尤其在術(shù)中冷凍診斷中更是如此，崔娜等[9]曾報(bào)道1例，冰凍診斷黏液性腺癌待排除，常規(guī)診斷為BA。張杰等[2]認(rèn)為組織學(xué)上鑒別要點(diǎn)為：BA 一般會(huì)與正常細(xì)支氣管存在延續(xù)關(guān)系，而腺癌不存在；另外，BA組織學(xué)特征在中央?yún)^(qū)域與周圍肺組織具有一致性，而小腺癌則與周圍差異較顯著；再次，典型者仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤性腺管可見雙層結(jié)構(gòu)，局灶可見形態(tài)不一的纖毛細(xì)胞。影像學(xué)對于鑒別兩者也有一定幫助，前者邊界較清，而后者常可見小毛刺，若腫瘤近胸膜，可出現(xiàn)牽拉改變。

2.5.2 浸潤性黏液腺癌 沿肺泡壁生長模式、跳躍病灶的存在以及富于黏液細(xì)胞凸顯了其與浸潤性黏液腺癌的驚人相似性，區(qū)分這些病變的關(guān)鍵是識(shí)別基底細(xì)胞。有時(shí)基底細(xì)胞HE 切片不易識(shí)別，可通過免疫組化證實(shí)。另一個(gè)有用的區(qū)別特征是腫瘤大小：幾乎所有BA 都是小病灶（≤2 cm），而浸潤性黏液腺癌大小不一，但可以形成大的實(shí)性腫塊。BA 可以形成類似于浸潤性黏液腺癌的明顯不連續(xù)的跳躍病變。但與浸潤性黏液腺癌不同，這些跳躍病灶不會(huì)從主要腫瘤延伸超過幾個(gè)肺泡，可能推斷為看似不連續(xù)的擴(kuò)散在三維空間中可能是相互連接的。雖然一旦考慮到這種診斷，在常規(guī)石蠟切片中區(qū)分BA與腺癌相對簡單，但即使對于有經(jīng)驗(yàn)的胸部病理學(xué)醫(yī)師來說，術(shù)中冰凍診斷BA可能有時(shí)也極其困難，將BA誤認(rèn)為腺癌的比率很高，這其中部分歸因于該腫瘤相對不常見以致病理醫(yī)師對該腫瘤認(rèn)識(shí)不足。更重要的可能是由于組織固定不良，BA 的形態(tài)特征在冰凍切片上難以識(shí)別。

2.5.3 腺鱗混合性乳頭狀瘤 該腫瘤大多發(fā)生發(fā)生于主支氣管中，乳頭狀結(jié)構(gòu)顯著。

2.5.4 黏液表皮樣癌 腫瘤中的表皮樣細(xì)胞與BA基底細(xì)胞形態(tài)類似，但前者多數(shù)早期主要位于主支氣管內(nèi)。鏡下可見表皮樣細(xì)胞、黏液細(xì)胞及中間型細(xì)胞，組織結(jié)構(gòu)多樣，可呈實(shí)性、管狀、腺樣，向支氣管壁浸潤性生長。

2.5.5 細(xì)支氣管周圍化生（PBM） PBM 是許多肺疾病一種相對常見的伴隨表現(xiàn)。PBM 也具有雙層細(xì)胞，即基底細(xì)胞和管腔纖毛細(xì)胞，以及偶爾的黏液細(xì)胞病灶。支持BA 診斷的組織學(xué)特征為界限清楚的病變及相對正常的肺背景。PBM 往往邊界不清，且多伴有間質(zhì)纖維化和機(jī)化性肺炎。此外，PBM 通常是一個(gè)多灶性過程，涉及許多氣道，多發(fā)生在小氣道疾病或間質(zhì)性肺疾病的情況下。

2.6 治療及預(yù)后 BA多被認(rèn)為是良性腫瘤，而文獻(xiàn)曾報(bào)道一例BA 相關(guān)腺癌[10]，提示少數(shù)BA 可能會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，因此對其生物學(xué)行為還需要大樣本研究。目前BA首選治療方法為手術(shù)切除，肺楔形切除或部分切除。

致謝 本病例經(jīng)北京大學(xué)病理學(xué)系鄭杰教授遠(yuǎn)程會(huì)診，特此致謝！利益沖突 所有作者聲明無利益沖突