氯氮平治療精神分裂癥患者早期中性粒細(xì)胞變化軌跡與治療應(yīng)答的關(guān)系

宋籽良，閔國(guó)慶，吳云，周必芬

精神分裂癥是一種慢性精神障礙，既往臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，很多精神分裂癥在接受充分的抗精神病藥物治療后，仍無(wú)法獲得滿意效果，進(jìn)而發(fā)展成為難治性精神分裂癥[1]。氯氮平是難治性精神分裂的首選治療藥物，但仍有約60%的患者對(duì)氯氮平的治療反應(yīng)不佳[2]。既往認(rèn)為，氯氮平治療期間會(huì)導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，最嚴(yán)重的是粒細(xì)胞缺乏癥[3]。然而，氯氮平初次治療后中性粒細(xì)胞（absolute neutrophil count，ANC）的短暫增高比降低更常見(jiàn)，在大多數(shù)研究中，中性粒細(xì)胞的激增通常發(fā)生在治療2 ～3 周后至6周內(nèi)[4-5]。Paribello 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平治療后ANC增高可能與吸煙有關(guān)。但也有研究認(rèn)為ANC 的早期升高與氯氮平治療應(yīng)答直接相關(guān)[7]。本研究通過(guò)分析早期ANC變化軌跡與氯氮平應(yīng)答的關(guān)系，以供臨床參考借鑒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年12 月麗水市第二人民醫(yī)院接受氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者305 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際疾病分類第10 次修訂本中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用≥2 種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的抗精神病藥物足療程、足量治療后病情仍未改善[8]；（2）初次使用氯氮平治療且持續(xù)時(shí)間≥12 周；（3）有氯氮平治療基線、治療后3周及治療后1 個(gè)月的ANC 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；（4）治療依從性好，能遵醫(yī)囑服藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）酒精依賴；（2）合并惡性腫瘤、粒細(xì)胞缺乏癥、急性感染、創(chuàng)傷、貧血及風(fēng)濕性疾病等；（3）因各種原因中途停藥者；（4）研究期間死亡或失訪者；（5）氯氮平治療后早期有使用導(dǎo)致ANC 變化的藥物。本研究獲得浙江省麗水市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均同意參加本研究并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 氯氮平用藥方法 初始第1 天12.5mg/d；此后以每天25 mg 的增速兩周內(nèi)將劑量增加至200 mg/d（每天分3 次口服）；然后可每周增量1 ～2 次，每次最多增量100 mg。最大日劑量限制為600 mg，100～200 mg/d 維持治療，原則上采用氯氮平單藥治療。

1.2.2 氯氮平治療應(yīng)答判定 以Blackman等[4]關(guān)于氯氮平用藥后ANC計(jì)數(shù)達(dá)峰時(shí)間點(diǎn)為參考依據(jù)，從患者ANC定期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中調(diào)取基線（治療前）、治療后3 周及治療后1 個(gè)月的ANC 計(jì)數(shù)水平。以臨床總體印象-嚴(yán)重度量表（clinical global impression-severity，CGI-S）評(píng)分作為療效應(yīng)答評(píng)價(jià)工具，該量表分值1 ～7 分，得分越高提示精神分裂癥病情越嚴(yán)重[9]。將氯氮平治療12 周后的CGI-S 得分較基線時(shí)降低判定為治療應(yīng)答，反之判定為治療無(wú)應(yīng)答[10]。

1.2.3 協(xié)變量收集 收集患者性別、精神分裂癥病程、年齡、文化程度、體質(zhì)量指數(shù)、是否吸煙、是否飲酒、合并癥、是否為多巴胺超敏性精神病（DSP）、既往抗精神病藥物用藥時(shí)間、聯(lián)合用藥情況、氯氮平最大日劑量、氯氮平維持治療劑量、氯氮平血藥濃度、基線CGI-S 評(píng)分、基線肝腎功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）及估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）]。采用SAS 9.4 統(tǒng)計(jì)軟件“roc traj”過(guò)程（潛分類增長(zhǎng)模型）分析氯氮平用藥后早期ANC 計(jì)數(shù)變化軌跡，并識(shí)別出總體中含有不同ANC 計(jì)數(shù)發(fā)展趨勢(shì)的亞組數(shù)量，將貝葉斯信息量準(zhǔn)則（BIC）絕對(duì)值最小、各軌跡組例數(shù)≥5%、平均后驗(yàn)概率≥0.7 的模型用作最優(yōu)模型[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或M（P25，P75）表示，采用單因素分析法及多因素Logistic回歸模型分析早期ANC 變化軌跡對(duì)治療應(yīng)答的影響。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 氯氮平用藥后早期ANC 計(jì)數(shù)變化軌跡 經(jīng)數(shù)次嘗試，最優(yōu)模型將氯氮平用藥后早期ANC計(jì)數(shù)變化情況分成3 組，根據(jù)不同軌跡特征分別標(biāo)記為低水平ANC 計(jì)數(shù)組（153 例，占50.16%），中水平ANC計(jì)數(shù)組（128 例，占41.97%），高水平ANC計(jì)數(shù)組（24例，占7.87%）。3 組ANC 計(jì)數(shù)變化軌跡見(jiàn)圖1。

圖1 氯氮平用藥后早期平均中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最優(yōu)模型變化軌跡

2.2 兩組一般資料比較 氯氮平治療12 周后，治療應(yīng)答262 例，占85.9%。應(yīng)答組與無(wú)應(yīng)答組精神分裂癥病程、年齡、基線CGI-S 評(píng)分及ANC 計(jì)數(shù)變化軌跡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.3 氯氮平治療有無(wú)應(yīng)答的影響因素 以氯氮平治療有無(wú)應(yīng)答作為因變量（有=1，無(wú)=0），單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，在控制混雜因素后發(fā)現(xiàn)ANC 計(jì)數(shù)變化軌跡、精神分裂癥病程、年齡是氯氮平治療應(yīng)答的影響因素（均P ＜0.05）。其中，中水平ANC計(jì)數(shù)變化治療后有應(yīng)答概率是低水平ANC 計(jì)數(shù)變化的2.387 倍，高水平ANC 計(jì)數(shù)變化是低水平ANC 計(jì)數(shù)變化的1.811 倍，見(jiàn)表2。

表2 氯氮平治療有無(wú)應(yīng)答的多因素Logistic 回歸模型分析

3 討論

目前，ANC 在難治性精神分裂癥機(jī)體炎癥發(fā)生發(fā)展中的確切作用尚不清楚。既往研究認(rèn)為，難治性精神分裂癥基線時(shí)較高ANC 計(jì)數(shù)與氯氮平治療反應(yīng)顯著相關(guān)[11]。但氯氮平治療應(yīng)答并不局限于基線ANC 計(jì)數(shù)較高的患者，而且單用基線ANC 計(jì)數(shù)并不足以有效預(yù)測(cè)療效[12]。潛分類增長(zhǎng)模型的原理為假設(shè)總體樣本中存在若干亞組，亞組內(nèi)的發(fā)展軌跡一致，而亞組間的發(fā)展軌跡則各不相同；該模型通常用于識(shí)別樣本中具有不同發(fā)展趨勢(shì)的亞組數(shù)量及其軌跡[13]。

本研究通過(guò)潛分類增長(zhǎng)模型分析氯氮平治療早期ANC 計(jì)數(shù)變化軌跡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期ANC 計(jì)數(shù)變化情況最優(yōu)模型可分成3 組，高水平ANC計(jì)數(shù)變化組治療早期ANC 計(jì)數(shù)在治療后3 周增高而且變化幅度最大，其次為低水平ANC計(jì)數(shù)變化組和中水平ANC 計(jì)數(shù)變化組。有研究提示可能與氯氮平初次用藥后神經(jīng)過(guò)敏與ANC 胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)形成有關(guān)[6]。此外，ANC 的早期短暫增加可能反應(yīng)了ANC 從骨髓中動(dòng)員至外周組織，因其為氯氮平治療后機(jī)體免疫反應(yīng)的一部分[14]。

Blackman 等[4]研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療期間ANC計(jì)數(shù)早期增加與隨后的治療反應(yīng)沒(méi)有關(guān)聯(lián)，可能該研究?jī)H記錄ANC計(jì)數(shù)的基線和峰值有關(guān)，而并非本研究的ANC 變化軌跡。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ANC 計(jì)數(shù)變化軌跡為氯氮平治療應(yīng)答的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。中水平ANC 計(jì)數(shù)變化治療后有應(yīng)答概率是低水平ANC 計(jì)數(shù)變化的2.387 倍，高水平ANC 計(jì)數(shù)變化是低水平ANC 計(jì)數(shù)變化的1.811 倍。這說(shuō)明難治性精神分裂癥使用氯氮平治療后早期ANC計(jì)數(shù)變化對(duì)預(yù)測(cè)氯氮平治療應(yīng)答的重要性，有助于臨床醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)不佳的患者，及時(shí)采取增效干預(yù)策略（如聯(lián)合電休克治療等）。

Wagner 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病程可對(duì)氯氮平的治療效果構(gòu)成影響，病程越短患者療效反應(yīng)越佳。國(guó)外一篇薈萃分析和系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的研究也證實(shí)，氯氮平應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者在病程、氯氮平治療起始年齡方面存在的差異[16]。本研究發(fā)現(xiàn)治療應(yīng)答組精神分裂癥病程比治療無(wú)應(yīng)答組短，開(kāi)始氯氮平治療年齡比治療無(wú)應(yīng)答組小；進(jìn)一步多因素分析證實(shí)精神分裂癥病程、開(kāi)始氯氮平治療年齡亦為氯氮平治療應(yīng)答的影響因素（均P ＜0.05）。

綜上所述，精神分裂癥病程、開(kāi)始氯氮平治療年齡會(huì)對(duì)氯氮平治療應(yīng)答造成影響外，氯氮平治療早期ANC 變化軌跡也與治療應(yīng)答相關(guān)，需引起重視。

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