阿芬太尼預防不同性別成人羅庫溴銨注射痛縮肢反應半數有效量測定

彭正，汪小丹，王明倉，陳玲陽

羅庫溴銨常用于麻醉誘導，靜脈注射痛是其最常見不良反應，成人發生率達50%～80%[1]。羅庫溴銨既會引起清醒患者的疼痛，也會在麻醉患者中引起明顯的縮肢反應，嚴重體動甚至導致反流誤吸風險[2]。阿芬太尼是芬太尼的一種衍生物，作用時間為芬太尼的1/3，適合于短小手術，但阿芬太尼預防羅庫溴銨注射痛引起肢體縮肢反應半數有效劑量（median effective dose，ED50）相關報道少見。研究表明，性別影響羅庫溴銨注射痛的發生率[3]。本文旨在探討阿芬太尼預防不同性別成人羅庫溴銨注射痛縮肢反應ED50，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年12 月至2022 年2 月浙江省臺州醫院收治的全身麻醉下擇期行腹腔鏡膽囊切除手術或耳鼻喉手術患者53 例，入選標準：（1）年齡18 ～60 歲；（2）美國麻醉醫師協會（ASA）分級I ～II 級；（3）體質量指數（BMI）為18 ～28 kg/m2。排除標準：（1）有神經功能障礙病史者；（2）對麻醉藥物過敏者；（3）哮喘患者；（4）有精神疾病史者；（5）入室前24 h 內使用過鎮痛藥或鎮靜劑者。本研究獲得浙江省臺州醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均同意參加本研究并簽署書面知情同意書。

根據性別不同將53 例患者分為男性組（M 組，n=28）和女性組（F 組，n=25）。

1.2 麻醉方法 術前至少禁食8 h，禁飲2 h，均無術前用藥。在術前準備間于左前臂建立外周靜脈通路（18G套管針），并勻速輸注乳酸林格氏液（約500ml/h）。入手術室后常規監測心率（HR）、無創血壓（BP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。麻醉誘導前充分預給氧，采用丙泊酚（阿斯利康制藥有限公司，注冊證號：H20171277）靶控輸注（Marsh 模型）進行麻醉誘導，設置效應室靶濃度3g/ml。待丙泊酚達到目標濃度，確認睫毛反射消失后，靜脈注射阿芬太尼（宜昌人福藥業有限公司，國藥準字：H20203054）15g/kg，并于10 s 內輸注完成。待阿芬太尼輸注完畢60 s后，靜脈輸注羅庫溴銨（荷蘭歐加農公司，注冊證號：H20130486）0.6 mg/kg，并于10 s 內注射完畢。由一位對藥物劑量不知情的麻醉醫生負責觀察羅庫溴銨注射過程中是否出現體動，并對縮肢反應進行評分。所有患者常規使用地塞米松5mg聯合格拉司瓊3mg預防術后惡心嘔吐，結束前予氟比洛芬酯50 mg 加強術后鎮痛。術畢常規送蘇醒室。

麻醉誘導過程中若出現羅庫溴銨引起的縮肢反應，羅庫溴銨注射完畢后立即單次加用≥5g/kg 阿芬太尼加強鎮痛。當出現HR ＜50 次/min 時，使用阿托品；當血壓較入室后基準血壓下降超過20%或平均動脈壓（MAP）＜70 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）時，使用麻黃堿（HR ＜70 次/min）或去氧腎上腺素（HR ＞70 次/min）。

1.3 ED50測定及縮肢反應判定 采用Dixon序貫法計算阿芬太尼預防羅庫溴銨注射痛引起縮肢反應ED50。首例患者靜脈注射阿芬太尼15g/kg，如果患者發生體動，下一例患者阿芬太尼的劑量增加1g/kg；如果患者無明顯體動，下一例患者阿芬太尼劑量減少1g/kg。將患者先后出現“運動”和“無運動”視為一組交叉，完成本次研究至少需要出現7 組交叉。

如果患者出現注射腕部或腕部以上部位活動，或出現其他肢體活動，則認定為縮肢反應。通過4分量表對患者的縮肢反應進行評分：1 分=無反應；2分=腕關節及以下運動；3 分=僅單個手臂（肘關節或肩膀）運動；4 分=多肢體運動或全身運動。評判標準：評分≥2 分即為“運動”，即產生注射痛；評分＜2分為“無運動”，即未產生注射痛。

1.4 監測指標 記錄患者入室時（T0）、麻醉誘導開始前（T1）、阿芬太尼給藥后（T2）羅庫溴銨給藥后（T3）的HR、MAP 及SpO2；記錄誘導期間是否出現低氧血癥、嗆咳、胸壁僵直、心動過緩及低血壓等。心動過緩定義為患者HR 較基線值下降＞20%。低血壓定義為MAP 較基線值下降＞20%。

1.5 統計方法 數據采用SPSS 25.0 軟件分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；多組間比較采用F 檢驗。使用probit 回歸計算兩組患者的ED50及其95%置信區間（95%CI）。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 M組平均年齡（42.0±13.8）歲；身高（171.71±5.67）cm；體質量（71.6±9.3）kg；BMI為（24.32±2.77）kg/m2；ASA 分級為I 級10 例，II 級18例。F組平均年齡（44.6±12.0）歲；身高（159.44±5.34）cm；體質量（59.1±7.9）kg；BMI 為（23.15±2.80）kg/m2；ASA 分級為I 級6 例，II 級19 例。兩組年齡、BMI 及ASA 分級差異均無統計學意義（均P ＞0.05），身高及體質量差異均有統計學意義（均P ＜0.05）。

2.2 各時間點HR 和MAP 變化 兩組HR 和MAP在T0 和T1 時點差異均無統計學意義（t≤0.14，均P＞0.05），T2 和T3 時較T0 和T1 均有所降低（t≥2.63，均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組各時點HR 和MAP 變化

2.3 縮肢反應評分比較 M組有縮肢反應9 例，縮肢反應評分為（1.53±0.94）分；F 組縮肢反應8 例，縮肢反應評分為（1.64±1.09）分；兩組縮肢反應評分差異無統計學意義（t=0.39，P ＞0.05）。

2.4 縮肢反應 ED50M 組阿芬太尼劑量為（7.29±3.15）g/kg，F組為（7.96±2.89）g/kg。行probit回歸分析，M組阿芬太尼ED50為5.34g/kg（95%CI：2.70 ～6.60g/kg），F 組ED50為6.22g/kg（95%CI：5.12 ～7.00g/kg），兩組差異無統計學意義（t=0.81，P ＞0.05）。

2.5 縮肢反應陽性患者各時間點HR 和MAP 變化 T3 時點HR和MAP較T2 均有所升高（t≥1.98，均P ＜0.05），見表2。

表2 縮肢反應陽性患者各時點HR 和MAP 變化

2.6 不良反應情況 所有患者在手術過程中均未出現低氧血癥、嗆咳、胸壁僵直等阿片類藥物不良反應，且SpO2未降低至95%。所有患者在麻醉誘導過程中，均未出現心動過緩或低血壓。

3 討論

羅庫溴銨注射痛強烈到無論是在清醒狀態還是麻醉狀態下都能引起縮肢反應，臨床中有時會引起嚴重的后果[2]。羅庫溴銨的注射痛不僅會引起縮肢反應，同時也會引起血流動力學不穩定，可導致麻醉患者發生高血壓和心動過速[4]，這種劇烈的血流動力學波動對于如神經外科等手術可能會產生致命的影響。羅庫溴銨引起注射痛的機制目前仍不明確，目前有多種方式用于預防羅庫溴銨的注射痛，如局部加熱至40 ℃達1 min[5]，稀釋羅庫溴銨的藥液濃度以及減慢羅庫溴銨的注射速度[6]或預使用阿片類藥物，包括芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼及瑞芬太尼等[7-8]。

阿芬太尼一種阿片類受體激動劑，是芬太尼的衍生物，鎮痛強度為芬太尼的1/10 ～1/4，作用持續時間為芬太尼的1/3，適合用于時間較短的手術。相對于傳統阿片類藥物而言，阿芬太尼具有更快的起效速度和更小的不良反應，也被證實可用于減少羅庫溴銨注射痛的發生[1，7]。Oh 等[7]研究表明，1g/kg瑞芬太尼比2g/kg芬太尼的抑制注射痛效果更好，而在10g/kg 劑量的阿芬太尼鎮痛下，羅庫溴銨注射痛發生率也能被抑制到36%左右。根據Kim 等[1]研究以及前期預實驗結果，本研究以15g/kg 作為Dixon 序貫法的起始劑量，并選擇1g/kg 作為間隔劑量。根據Wang 等[9]的研究結果，筆者采用60 s 作為阿芬太尼完全起效的時間間隔，而0.6 mg/kg 羅庫溴銨是滿足氣管插管所需劑量。本研究發現，M 組和F組羅庫溴銨注射痛發生率分別為32.14%（9/28）和32%（8/25），同時男性組和女性組阿芬太尼劑量分別為（7.29±3.15）g/kg 和（7.96±2.89）g/kg。

性別是影響羅庫溴銨注射痛發生的關鍵因素，Mencke 等[3]的研究結果表明，女性患者更容易發生羅庫溴銨注射痛，并且發生嚴重疼痛的概率更高，這可能與性別不同導致的體內性激素對疼痛的神經化學傳導通路影響不同有關[10]。在本次研究中，M 組發生重度疼痛發生率10.7%（3 例，3/28），低于F 組發生率16.0%（4 例，4/25），這一結果與Mencke 等的結論相似。同時，本研究中M 組和F 組ED50值分別為5.34g/kg（95%CI：2.70 ～6.60g/kg）和6.22g/kg（95%CI：5.12 ～7.00g/kg）。

本研究發現T2、T3 時HR 和MAP 比T0、T1 有明顯下降（均P ＜0.05）。這可能是由于丙泊酚具有對心臟系統的抑制作用以及對全身血管的擴張作用，導致HR 和血壓的下降。而在發生縮肢反應的患者中，靜脈給予羅庫溴銨前后（T2 和T3），HR 和MAP均有明顯的波動，這說明羅庫溴銨注射痛在引發縮肢反應的同時，也引起了明顯的血流動力學波動。所有觀察到縮肢反應的陽性病例中，均在羅庫溴銨注射完畢后追加了額外劑量的阿芬太尼作為補救措施，而在追加阿芬太尼單次劑量后，所有陽性病例均未再次觀察到縮肢反應。

綜上所述，阿芬太尼能有效抑制羅庫溴銨誘發肢體縮肢反應，男性阿芬太尼ED50值為5.34g/kg（95%CI：2.70 ～6.60g/kg），女性ED50值為6.22g/kg（95%CI：5.12 ～7.00g/kg），ED50值不存在性別差異。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突