基于檢測陰性設計的寧波市65 歲及以上老年人流行性感冒疫苗保護效果評價

褚衍茹，童峰，易波，雷松，張言武，顧曉敏，勞旭影，王海波，倪紅霞，張棟梁

由于免疫力下降，≥65 歲的老年人更易感染季節性流行性感冒，且患重癥風險增加[1]。據統計，2019—2020 年美國流行性感冒季節，44%住院患者和68%流行性感冒相關死亡患者發生于老年人群[2]。大型隊列研究表明，接種流行性感冒疫苗可降低流行性感冒樣疾病、肺炎和老年人死亡風險[3]。WHO 和中國疾病預防控制中心等均推薦老年人為流行性感冒疫苗優先接種人群之一[4]。一項全國性橫斷面研究顯示，中國≥60 歲老年人流行性感冒疫苗的接種率僅為3.8%[5]，僅在北京市、深圳市、浙江省和山東省等推行老年人免費接種流行性感冒疫苗政策的地區，老年人流行性感冒疫苗接種率達到30%左右[6]，遠低于發達國家和地區[7]。2020 年，寧波市政府確定將≥70 歲本地戶籍老年人自愿免費接種流行性感冒疫苗列入政府民生實事項目，2021 年將受惠人群拓展到了≥65 歲。本研究采用基于檢測陰性設計的研究方法，對寧波市≥65 歲老年人的流行性感冒疫苗接種情況及疫苗保護效果（vaccine effectiveness，VE）進行評價，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 收集兩個流行性感冒流行季（2021 年10月至2022 年4 月和2022 年10 月至2023 年4 月）在寧波市4 家流行性感冒監測哨點醫院就診的≥65歲，且符合本地流行性感冒疫苗免費接種政策的流行性感冒樣病例（influenza-like illness，ILI）1 111 例。排除標準：（1）存在流行性感冒疫苗接種禁忌證者；（2）來自養老機構者或現住址為監測地區以外者；（3）發病至就診＞7 d 或就診前服用過抗病毒藥物者。本研究獲得寧波市疾病預防控制中心生物醫學研究倫理審查委員會批準（202106），所有研究對象均同意參加本研究并簽署書面知情同意書。

流行性感冒季定義：當年10 月至次年4 月定義為一個流行性感冒季。ILI定義：急性起病（發病≤7d），腋下體溫≥38 ℃，且伴咳嗽或咽痛之一者，缺乏其他實驗室確定診斷依據的急性呼吸道感染病例。

1.2 問卷調查 經過統一培訓的醫務人員對ILI進行問卷調查，內容包括：（1）人口學信息：年齡、性別和當季是否接種流行性感冒疫苗等。當季接種流行性感冒疫苗情況是指2021 年9 月以來至本次出現流行性感冒樣癥狀14 d前是否接種過流行性感冒疫苗；（2）臨床信息：發病時間、用藥情況、臨床癥狀和基礎疾病史等。基礎疾病包括心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、腎功能不全、神經和血液系統疾病等；（3）標本信息：拭子采樣時間及標本類型等。

1.3 樣本量測算及分組 依據非匹配設計病例對照研究樣本量計算方法。病例組樣本量計算公式：N=（1+1/c）pq（Z+Z）2/（p1p0）2，其中p1=p0RR/[1+p0（RR 1）]，p=（p1+cp0）/（1+c），q=1 p。式中p1為流行性感冒陽性組的暴露率，p0為流行性感冒陰性組的暴露率（即全人群流行性感冒疫苗接種率），RR為相對危險度，近似等于OR（暴露比值比），為假設檢驗第I 類錯誤的概率，為第II 類錯誤的概率。c 為對照組與病例組的例數比，對照組樣本量為N×c。根據既往調查結果結果[8]，設定檢測流行性感冒病毒陽性組與陰性組例數比為1∶4；按疫苗保護率RR=0.5，覆蓋率p0=0.3，檢驗水準=0.05（Z=1.96），=0.1（Z=1.28），計算出流行性感冒陽性組樣本量為174 例，陰性組樣本量為696 例。考慮5%無效問卷或樣本，本研究需至少納入914 例ILI。

采集研究對象咽拭子標本，通過實時熒光定量PCR 技術檢測流行性感冒病毒核酸。病例組：指納入監測對象的呼吸道樣本PCR 檢測結果為流行性感冒病毒陽性病例。對照組：指納入監測對象的呼吸道樣本PCR 檢測結果為流行性感冒病毒陰性病例。

1.4 VE 評價 通過問卷調查收集流行性感冒疫苗接種信息，并通過成人預防接種信息系統核對。在本次流行性感冒樣癥狀發病14 d前接種過流行性感冒疫苗的患者視為疫苗有效接種者。采用多因素Logistic回歸模型校正混雜因素，計算疫苗接種調整OR 值（aOR）及VE，VE%=（1 aOR）×100%。研究對象接種的疫苗為三價滅活流行性感冒疫苗，疫苗組分主要預防A（H1N1）、A（H3N2）和B（Victoria）型流行性感冒病毒。

1.5 統計方法 使用EpiData 3.1 建立數據庫并進行數據錄入和邏輯校驗，使用SPSS 21.0 軟件分析。計數資料采用2檢驗。使用條件Logistic 回歸分析校正年齡、有無既往基礎疾病史等混雜變量，計算疫苗接種的aOR 值及其95% CI，并估計流行性感冒VE。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ILI 基本情況 兩個流行性感冒季共發放調查問卷1 125 份，回收有效問卷1 111 份（98.76%）。其中男561 例（50.50%），女550 例（49.50%）；65 ～69歲291 例（26.19%），70～79歲529 例（47.61%），≥80歲291 例（26.19%）；合并基礎疾病739 例（66.52%）。

2.2 流行性感冒病毒陽性影響因素分析 1 111 例ILI病例流行性感冒病毒陽性標本185 例（16.65%），其中甲型H1N1 143 例（77.30%），甲型H3N2 20 例（10.81%），乙型（Victoria）22 例（11.89%）。2021—2022 年度流行性感冒季351 例ILI，僅檢出乙型（Victoria）陽性22 例（6.27%）；2022—2023 年度流行性感冒季760 例ILI，檢出甲型H1N1 143 例，甲型H3N2 20 例，陽性率為21.45%（163/760）。

兩組不同年齡和是否當季接種流行性感冒疫苗構成比差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。以流行性感冒病毒核酸是否為陽性為因變量，以年齡、性別、基礎疾病和當年流行性感冒流行季流行性感冒疫苗接種情況為自變量，結果顯示，≥80 歲和當季接種流行性感冒疫苗是ILI 流行性感冒病毒陽性的保護因素（均P ＜0.05），見表2。

表1 兩組基本情況比較

表2 ILI 流行性感冒病毒陽性影響因素分析

2.3 流行性感冒疫苗接種情況及VE 1 111 例ILI接種流行性感冒疫苗361 例（32.49%）。65 ～69 歲、70 ～79 歲及≥80 歲人群疫苗接種率分別為22.68%（66/291）、36.48%（193/529）及35.05%（102/291）。疫苗總體VE 為77.50%（95% CI：63.70%～86.00%）；其中對A型H1N1、A型H3N2 亞型和B型（Victoria）VE 分別為78.80%（95% CI：63.10%～87.80%）、76.40%（95%CI：3.00%～94.60%）及49.00%（95%CI：53.00%～83.00%）。

65 ～69 歲、70 ～79 歲及≥80 歲疫苗VE分別為71.90%（95% CI：31.50%～88.40%）、82.20%（95% CI：65.60% ～ 90.70%）和 65.50%（95%CI：3.80%～88.50%）。2021—2022 年與2022—2023 年流感季≥65 歲疫苗接種率分別為36.47%和30.66%，VE 分別為62.20%（95% CI： 16.40%～87.70%）和79.20%（95%CI：64.50%～87.80%）。

3 討論

流行性感冒疫苗在我國屬于非免疫規劃疫苗，大部分地區為自愿、自費接種，疫苗接種率低。2020—2021 年度和2021—2022 年度流感季，我國流行性感冒疫苗接種率分別為3.16%和2.47%[9]。目前全球＞40%的國家或地區將老年人的流行性感冒疫苗接種納入免疫規劃，2016—2017 年，美國、英國、澳大利亞≥65 歲老年人的疫苗接種率已達到65%～73%[10]。寧波市老年人自愿免費接種流行性感冒疫苗民生項目實施前3 年流行性感冒季≥65 歲老年人群接種率均≤5%，實施后流行性感冒疫苗接種率提升至32.49%，與浙江省嘉興市（31.83%）[8]相近，但略低于北京市（41.8%）[11]及浙江省臺州市（42.36%）[12]，這可能與不同地區流行性感冒疫苗接種政策實施細節、衛生宣傳和疫苗猶豫等因素相關。現階段，我國老年人的流行性感冒疫苗接種率仍遠低于WHO 推薦的≥65 歲人群的接種率達到75%的目標值[13]。

本研究觀察到，≥80 歲老年人感染流行性感冒病毒的風險相對較低，與浙江省嘉興市研究結果一致[8]，可能與該年齡段人群活動減少，暴露機會少有關。本研究未觀察到有基礎疾病老年人對流行性感冒病毒感染的影響，這可能與本研究納入研究對象為≥65 歲以及樣本量有限有關。

本研究結果顯示，2020—2021 年度和2021—2022 年度兩個流行性感冒季流行性感冒疫苗總體VE為77.50%，2020—2021 年度和2021—2022 年度VE 分別為62.20%和79.20%，顯著高于2022—2033年度浙江省嘉興市≥70 歲老年人的VE（37.40%）[8]，略高于浙江省臺州市椒江區≥60 歲老年人的VE（58.46%）和國內一項流行性感冒疫苗對老年人群ILI發生保護率的Meta 分析結果（58.00%）[14]，但低于天津市東麗區≥65 歲老年人的流行性感冒疫苗對ILI的VE（84.97%）[15]。

本研究結果顯示，接種流行性感冒疫苗對A 型H1N1（78.80%）和H3N2（76.40%）的VE要高于B型（Victoria）流行性感冒的VE（49.00%）。流行毒株與疫苗株抗原的匹配性是影響VE 的關鍵因素，缺乏關于疫苗株和主要流行毒株匹配程度的詳細數據，較難根據菌株匹配來解釋流行性感冒疫苗的有效性，導致在疫苗在不同年份和地區有效性差異較大[16]。本研究中，流行性感冒疫苗對65 ～69 歲老年人的VE（71.90%）以及70 ～79 歲老年人的VE（82.20%）高于≥80 歲老年人的VE（65.50%），這可能與年齡相關的免疫反應下降導致流行性感冒疫苗對流行性感冒病毒VE 降低有關[2]。

綜上所述，實施流行性感冒疫苗自愿免費接種策略提高了寧波市老年人流行性感冒疫苗的接種率，并且疫苗接種對于老年人有較好的VE，但目前老年人流行性感冒疫苗的接種率仍有較大的提升空間，應繼續加強科普宣傳，持續提高老年人群流行性感冒疫苗接種率。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 褚衍茹：數據整理、論文撰寫；童峰、雷松、張言武、顧曉敏、勞旭影、王海波、倪紅霞：實驗操作、統計學分析；易波、張棟梁：研究指導、論文修改、經費支持