林泰鋒,杜碧茵,陳錦佳,吳海珊,肖葉玉,陳俊浩

雙相情感障礙(bipolar disorder,BD)是一種嚴(yán)重的精神障礙,其特征是顯著的情緒波動和情緒調(diào)節(jié)缺陷,多伴有認(rèn)知功能損害,且具有高發(fā)病、高自殺率、高致殘和疾病負(fù)擔(dān)重等特征[1],影響全世界1%～3%的人口[2]。神經(jīng)影像學(xué)研究提示BD患者局部腦體積及功能連接與健康人群存在差異[3]。而聯(lián)絡(luò)各腦區(qū)的白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)異常可能是與BD風(fēng)險增加相關(guān)的內(nèi)表型。磁共振DTI是目前公認(rèn)的能有效觀察和追蹤活體腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的非侵入性成像技術(shù),通過檢測水分子在腦組織中的擴(kuò)散,能夠有效的表征活體內(nèi)腦白質(zhì)纖維束的走行與微觀結(jié)構(gòu)的完整性[4-6]。本研究選取緩解期BD-Ⅰ型患者作為研究對象,因為此型患者具有躁狂和抑郁發(fā)作的典型雙相障礙的表現(xiàn)[7]。利用DTI技術(shù)分析緩解期 BD-I型患者腦白質(zhì)微觀變化與認(rèn)知功能的關(guān)系,旨在為早期診斷、指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后評估提供參考依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

將2015年6月-2017年12月在本院就診并明確診斷為BD-Ⅰ型的患者納入本研究。入組標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders, fourth edition,DSM-Ⅳ)診斷為BD-Ⅰ型[8];②患者病程處于緩解期。緩解期診斷標(biāo)準(zhǔn)為漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HAMD)評分<7分,楊氏躁狂量表 (Young mania rating scale,YMRS)評分<6分,且躁狂或者抑郁癥狀消失≥3個月。

健康對照(healthy control,HC)組來自同期通過廣告方式向社區(qū)招募的社會人士。入組標(biāo)準(zhǔn):①無任何既往或現(xiàn)患符合DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的精神疾病病史;②兩代三系無精神疾病家族史;③年齡、受教育程度與患者組匹配。

兩組的一般排除標(biāo)準(zhǔn):①有神經(jīng)系統(tǒng)合并癥(如癲癇、頭部外傷, 神經(jīng)發(fā)育障礙);②有腦外傷所致昏迷史;③目前有失代償性疾病;④有MR掃描禁忌證;⑤有物質(zhì)濫用或者依賴史。

所有受試者和/或他們的監(jiān)護(hù)人在參與本項目之前簽署了知情同意書。本研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),并按照《赫爾辛基宣言》的修正原則進(jìn)行。

2.臨床評估

由兩位經(jīng)過一致性檢驗的精神科醫(yī)師對所有BD-Ⅰ型患者在MRI檢查前進(jìn)行HAMD及YMRS量表評估,同時采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)量表(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)對BD-Ⅰ型患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估。RBANS量表由12項分測試組成,主要評估5個方面的神經(jīng)心理功能狀況:即刻記憶,共64分(故事復(fù)述 24分+詞匯學(xué)習(xí)40分);延遲記憶,共62 分(圖形回憶20分+故事回憶12分+詞匯再認(rèn)20分+詞匯回憶10分);視覺廣度,共40分(線條定位20分+圖像臨摹20分);言語能力,共50分(語言流暢40分+圖畫命名10分);注意力,共105分(編碼測驗89分+數(shù)字廣度16分)。分值越高代表該項認(rèn)知功能水平越高。

3.MRI數(shù)據(jù)采集

所有被試MRI數(shù)據(jù)采集均在Philips Achieva X 3.0T MR系統(tǒng)上進(jìn)行,并在臨床評估當(dāng)天完成。使用泡沫墊和耳機(jī)固定以減少頭部運(yùn)動和降低掃描儀噪音。①先行橫軸面T2WI掃描,以排除顱內(nèi)有異常病變者。②3D-T1WI掃描采用GRE序列,掃描參數(shù):TR 8.2 ms,TE 3.8 ms,視野256 mm×256 mm,矩陣256×256,矢狀層數(shù)188,層厚1 mm,體素的大小1 mm×1 mm×1 mm。③隨后行DTI掃描,以前、后聯(lián)合的連線為掃描基線,采用單次激發(fā)EPI序列,掃描參數(shù):TR 6000 ms,TE 70 ms,矩陣128×128,視野256 mm×256 mm,層厚3.0 mm,層間距0 mm,50層,擴(kuò)散敏感梯度方向32個,b=1000 s/mm2。總掃描時間7 min 48 s。

圖像預(yù)處理及定量參數(shù)的測量:使用PANDA軟件(https://www.nitrc.org/project/panda)進(jìn)行圖像分析和定量指標(biāo)的測量[9]。具體步驟:①將各序列掃描獲得的DICOM格式的圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI文件;②對圖像進(jìn)行渦流校正,包括擴(kuò)散圖像的變形以及掃描過程的輕微頭動,可通過將擴(kuò)散圖像配準(zhǔn)到B0圖像的過程中的放射變換來進(jìn)行校正;③剝離頭皮、顱骨等非腦組織,降低運(yùn)算量;④擴(kuò)散張量指標(biāo)的計算,包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)及平均擴(kuò)散率(mean diffusivity,MD),并生成FA 圖和MD 圖;⑤將個體原始空間FA圖非線性配準(zhǔn)至標(biāo)準(zhǔn)空間FA模板,并對擴(kuò)散圖像進(jìn)行重采樣;⑥采用白質(zhì)模板(the ICBM-DTI-81 WM labels atlas)對全腦白質(zhì)進(jìn)行分割,生成50個ROI,計算每個ROI內(nèi)擴(kuò)散指標(biāo)的平均值作為白質(zhì)纖維束的擴(kuò)散值。

4.統(tǒng)計分析

使用SPSS 22.0軟件對臨床資料(一般人口學(xué)資料及臨床量表評分)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗;對計量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布者組間比較采用獨立樣本t檢驗,對不符合正態(tài)分布者組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。對組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的白質(zhì)纖維束的FA值,將其與RBANS量表評分進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.人口學(xué)資料的比較

所有被試者經(jīng)評估為右利手。兩組被試人口學(xué)資料的比較結(jié)果見表1。BD-Ⅰ組與HC組之間年齡、性別和受教育程度的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組被試人口學(xué)資料的比較

2.擴(kuò)散指標(biāo)值的比較

對全腦白質(zhì)進(jìn)行自動分割并生成50個ROI,對BD-I組和HC組的各ROI的擴(kuò)散指標(biāo)值進(jìn)行雙樣本配對t檢驗,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果詳見表2～3。雙側(cè)鉤束、右側(cè)上縱束、右側(cè)下額枕束及左側(cè)毯束共5條神經(jīng)纖維束的FA值和MD值在2組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);其余45根神經(jīng)纖維束的FA值和MD值在2組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。BD-I組雙側(cè)鉤束、右側(cè)上縱束、右側(cè)下額枕束及左側(cè)毯束的FA值均低于健康對照組,MD值均高于HC組。

表2 BD-Ⅰ組與HC組神經(jīng)纖維束FA值的比較結(jié)果

表3 BD-Ⅰ組與HC組神經(jīng)纖維束MD值的比較結(jié)果 /×10-3mm2/s

在BD-Ⅰ組患者的FA圖上自動標(biāo)記出FA值異常的神經(jīng)纖維束的位置(圖1)。

圖1 BD-Ⅰ患者不同層面FA偽彩圖,顯示與HC組之間FA值差異有統(tǒng)計學(xué)意義的5根神經(jīng)纖維束的位置。注:紅色代表鉤束,藍(lán)色代表下額枕束,黃色代表上縱束,粉色代表毯束。

3.相關(guān)性分析

將組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的各條白質(zhì)纖維束的FA值與RBANS總分及各子維度評分結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析,有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)果詳見表4。左側(cè)鉤束的FA值與RBANS量表的總分及即刻記憶、延遲記憶、視覺廣度和注意力的評分呈正相關(guān)(P<0.05),與言語能力無顯著相關(guān)性(P>0.05);右側(cè)鉤束的FA值與RBANS量表的總分及即刻記憶、延遲記憶、視覺廣度和注意力的評分呈正相關(guān)(P<0.05),與言語能力無顯著相關(guān)性(P>0.05);右側(cè)上縱束的FA值與RBANS量表中延遲記憶的評分呈正相關(guān);右側(cè)下額枕束的FA值與RBANS量表中即刻記憶和延遲記憶的評分均呈正相關(guān)(P<0.05);毯束的FA值與RBANS量表的總分及其5個子維度的評分均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

表4 各神經(jīng)纖維束的FA值與RBANS量表評分的相關(guān)性分析結(jié)果

討 論

本研究選取2項DTI參數(shù)(FA及MD)進(jìn)行分析,旨在能較全面地分析緩解期BD-Ⅰ型患者腦白質(zhì)完整性的變化。FA值是DTI研究中最常使用的參數(shù),FA圖觀察大腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)最清楚。FA值反映了水分子在腦組織中各向擴(kuò)散的能力,取值范圍為0～1;0代表擴(kuò)散不受限制,如腦脊液的FA值接近于0;對于非常規(guī)則的具有方向性的組織,其FA值大于0,如大腦白質(zhì)纖維的FA值接近于1。FA值降低可能代表軸突細(xì)胞膜和白質(zhì)纖維髓鞘的完整性受到破壞以及軸突運(yùn)輸速度的下降。MD值常用作FA值的補(bǔ)充指標(biāo),MD只反映擴(kuò)散能力的大小,而與擴(kuò)散的方向無關(guān)。MD值的增加表示擴(kuò)散阻力增大,信號傳遞速度減慢,有助于解釋潛在的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的改變。

BD的特征是顯著的情緒波動和情緒調(diào)節(jié)缺陷。鉤狀束(uncinate fasciculus,UF)是連接腹側(cè)前額葉皮層和杏仁核的主要纖維束,在情緒調(diào)節(jié)回路中起著關(guān)鍵作用[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,雙側(cè)鉤束的FA值降低,MD值升高,差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雙側(cè)鉤束的FA值降低,MD值升高,提示纖維束髓鞘的脫失及連接的失常,可能引起額葉所負(fù)責(zé)的情緒管理、決策調(diào)控及執(zhí)行等方面的能力降低,造成BD-Ⅰ型患者情緒和情感調(diào)控功能的異常。通過將各神經(jīng)纖維束的FA值與RBANS認(rèn)知量表的評分進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)左、右側(cè)鉤束的FA值與即刻記憶、延遲記憶、視覺廣度、注意四項子維度的評分及量表總分均呈正相關(guān)(P<0.05)。這也進(jìn)一步證明了,前額葉和皮層下區(qū)域形成的情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)可能存在中斷。另外一項通過fMRI的研究也顯示,雙相障礙患者前額葉皮質(zhì)與邊緣系統(tǒng)之間的有效功能連接降低[12]。Sun等[13]的研究發(fā)現(xiàn)眶額區(qū)鉤束的腹外側(cè)支體積出現(xiàn)異常,有增大的趨勢。另有研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),在BD患者后代中,也存在鉤束的異常[14]。以上研究均表明鉤束的異常可能是情緒調(diào)節(jié)障礙的內(nèi)表型。

上縱束(superior longitudinal fasciculus,SLF)位于放射冠背外側(cè)區(qū),是較大的白質(zhì)纖維束,它連接并允許額葉、頂葉、枕葉和顳葉之間的通信;而且它連接額葉與頂顳葉,是建立記憶、語言、注意力和情感的基本級聯(lián)所需的多模態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所必需的[15]。本研究中發(fā)現(xiàn)緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,上縱束顳支的FA值降低,MD值升高,組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);其FA值與RBANS量表中延遲記憶的評分呈正相關(guān)(P<0.05)。在本研究中發(fā)現(xiàn),SLF中較低的FA值是局灶性的,而不是整個區(qū)域都存在異常,位于上縱束的顳支,其作用是將前額葉皮層連接至與記憶和認(rèn)知控制相關(guān)的顳葉邊緣部分[16]。而上縱束的額支、頂支及枕支的FA值卻并未發(fā)現(xiàn)與對照組間存在顯著差異。本研究中RBANS量表子維度之一的延遲記憶的評分與FA值的相關(guān)性也印證了這一點,表明BD-I型患者位于顳支的記憶網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)了異常改變。但是,Mamah等[17]的研究中發(fā)現(xiàn),與HC組相比,BD組的雙側(cè)SLF后部的FA值升高。造成不同研究中結(jié)果不一致的原因,筆者認(rèn)為可能與不同研究中所納入患者的年齡、性別、醫(yī)療狀況和疾病狀態(tài)存在差異,以及對纖維束的成像方法等也可能不一致等。

下額枕束(inferior fronto-occipital fasciculus,IFOF)是連接額葉與枕葉的聯(lián)合纖維。在額葉,它部分包含鉤束額支的投射纖維,在枕葉其又與下縱束(ILF)的部分纖維合并。IFOF的定位是調(diào)解腹側(cè)視覺流、輔助對象和面部識別以及與情緒相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域(即眶額皮質(zhì))之間的遠(yuǎn)程相互作用。它可以促進(jìn)情感反應(yīng)和早期視覺信息的結(jié)合,從而允許從面部表情中識別情緒[18]。本研究中發(fā)現(xiàn)緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,右側(cè)下額枕束的FA值降低,MD值升高;且其FA值與RBANS量表中即刻記憶和延遲記憶2項子維度的評分呈正相關(guān)(P<0.05)。IFOF和ILF被認(rèn)為對面部情緒的處理至關(guān)重要[19]。正確識別面部情緒的能力的困難被認(rèn)為是潛在的BD的內(nèi)表型[20]。

毯束(tapetum,TAP)是連接左右側(cè)大腦半球的連合纖維,與胼胝體部分重合,位于顳側(cè)。對于毯束的功能,尚不清楚。目前對它的認(rèn)識主要是解剖結(jié)構(gòu)上的區(qū)分。本研究發(fā)現(xiàn)緩解期BD-Ⅰ型患者相較于HC組,左側(cè)毯束FA值降低,MD值升高;且毯束的FA值與RBANS量表總分及各子維度評分均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。本研究結(jié)果說明毯束的異常也可能是引起雙相障礙的生物學(xué)指標(biāo),但是毯束所連接的功能網(wǎng)絡(luò)以及其損害如何導(dǎo)致雙相障礙的發(fā)生仍然需要進(jìn)一步研究。

對雙相障礙患者的DTI研究,國內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)報道很少,且目前的文獻(xiàn)中報道的BD患者中發(fā)生異常改變的神經(jīng)纖維束也不盡相同。筆者認(rèn)為可能由于各研究中使用的成像儀器不同、各區(qū)域環(huán)境的差異導(dǎo)致疾病的程度不同以及樣本的選取標(biāo)準(zhǔn)及樣本量的不同等所導(dǎo)致。到目前為止,對于BD患者有無特定的神經(jīng)纖維束損傷仍未達(dá)成共識。本研究首先對BD的亞型進(jìn)行了區(qū)分,選取了能代表BD典型發(fā)病特征的BD-Ⅰ型患者作為研究對象,同時也為了確保樣本的同一性,樣本量也達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)的可靠性。最終本研究中發(fā)現(xiàn)的異常神經(jīng)纖維束,能恰當(dāng)?shù)亟忉寣?dǎo)致BD-Ⅰ型發(fā)病的作用機(jī)制。而且,這些神經(jīng)纖維束的異常FA值與精神評分量表評分的相關(guān)性也與BD-Ⅰ型損害的功能相印證。總之,本研究的異常纖維束與疾病的作用機(jī)制的契合性很高。

本研究也存在一定的局限性:①本研究中僅采用DTI的方法分析BD-Ⅰ型患者神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)的改變,在今后的研究中應(yīng)該嘗試采用多模態(tài)方法,更進(jìn)一步地探討腦白質(zhì)的損傷是否造成對應(yīng)腦區(qū)腦功能的改變。②本研究中只選取了BD-Ⅰ型患者作為研究對象,為了完善對雙相情感障礙的研究,接下來將對BD-Ⅱ型患者進(jìn)行研究。③既往的文獻(xiàn)報道中對毯束的研究比較少,毯束的異常能否作為識別BD-Ⅰ型的標(biāo)志物,可在今后進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行驗證,并且可以前沿性的探討毯束在雙相障礙中的影響機(jī)制。

綜上所述,本研究采用3.0T高場臨床磁共振儀結(jié)合DTI技術(shù),探討緩解期BD-Ⅰ型患者白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)是否存在異常改變,結(jié)果提示緩解期BD-Ⅰ型患者的雙側(cè)鉤束、右側(cè)上縱束、右側(cè)下額枕束及左側(cè)毯束的FA值降低,MD值升高。鉤束、上縱束及下額枕束的FA值一定程度能早期識別并量化緩解期BD-Ⅰ型嚴(yán)重程度。