紫杉醇注射液聯合卡鉑治療卵巢癌對患者免疫功能的影響

喻 霞 齊慧麗 張春紅

（1.新疆石河子市人民醫院藥劑科，新疆 石河子，832000；2.新疆石河子市人民醫院婦科，新疆 石河子，832000；3.新疆巴州人民醫院婦科，新疆 庫爾勒，841000）

卵巢癌作為女性生殖系統惡性腫瘤之一，發病率逐年上升，且在各個年齡段均可發生，50歲以上為高發群體[1]。臨床實踐發現，卵巢癌患者在疾病早期并無顯著臨床癥狀與表現，許多患者在確診時已經發展到了中晚期，需要采用化療或者化療聯合手術等綜合方案進行治療[2]。在卵巢癌化療治療藥物選擇過程中，多以鉑類作為首選藥物，卡鉑作為光譜抗腫瘤藥物之一，被廣泛應用于卵巢癌治療。但臨床實踐發現，單一采取卡鉑進行化療治療，雖然能在一定程度上抑制腫瘤發展，但此單一用藥方式對部分患者療效并不理想，且單一治療所帶來的不良反應會對患者免疫功能造成影響[3]。研究發現[4]，紫杉醇在卵巢癌患者的治療過程中具有顯著作用，且不良反應較輕。紫杉醇作為在紅豆杉樹皮中提取的一種次生代謝產物，具有顯著抗腫瘤作用，尤其對乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌具有顯著療效。另外還有研究顯示[5]，約有60%左右的晚期卵巢癌患者對紫杉醇聯合卡鉑化療較為敏感，約有22.8%以上的患者在化療過程中出現卡鉑敏感性降低而導致復發，但紫杉醇聯合卡鉑是否能夠改善患者免疫功能降低情況尚無確切定論。因此，為了進一步改善卵巢癌的臨床療效，控制腫瘤進展，本研究旨在探討紫杉醇注射液聯合卡鉑對卵巢癌的應用效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取新疆石河子市人民醫院2019年1月—2023年1月收治的70例卵巢癌患者作為研究對象，依照治療方法不同將所有患者分為觀察組（n=35）與對照組（n=35）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。患者對本研究知情并簽署同意書。本研究經新疆石河子市人民醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較[n（%）/（）]

表1 兩組一般資料比較[n（%）/（）]

癌癥分期（例）組別例數平均年齡（歲）平均病程（年）病理分型（例）ⅢbⅣ宮內膜樣癌黏液腺癌漿液腺癌觀察組3555.63±7.541.63±0.25211471315對照組3555.32±7.251.52±0.22191751218 χ2/t0.1751.9541.0600.187 P 0.8610.0540.5880.665

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合卵巢癌診斷標準，且符合化療治療指征[6]；②卡氏評分＞7分；③均為女性；④年齡≥18歲；⑤臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑥肝腎功能、血常規基本正常；⑦進展期卵巢癌，且不能采取根治手術治療者；⑧對本研究所用藥物無過敏現象。

排除標準： ①臨床分期為Ⅰ～Ⅲa期；②發現肝、肺等多處轉移者；③化療前評估不能耐受化療者；④合并其他惡性腫瘤患者； ⑤預計生存期＜3個月（由醫生通過年齡、性別、病期、腫瘤部位、生活環境等相關因素統計學和經驗判斷）；⑥合并肝腎等重要臟器障礙者；⑦近期使用過激素類藥物治療者；⑧合并免疫功能障礙類疾病者；⑨合并認知功能異常者。

1.3 方法

對照組穿刺活檢病理診斷確診后住院單純采取卡鉑進行治療，具體方法為：應用100 mg卡鉑注射液（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028）與5% 500 mL葡萄糖溶液混合后進行靜脈滴注，需在5 h內滴注完畢，每3周治療1次。以21 d為1個療程，共治療6個療程。

觀察組穿刺活檢病理診斷確診后住院應用紫杉醇注射液聯合卡鉑治療，具體方法如下，卡鉑應用方法與對照組相同，并使用175 mg/m2的紫杉醇注射液（生產企業：海口市制藥廠有限公司，國藥準字10980170）混合在0.9% 500 mL氯化鈉溶液中進行靜脈滴注，3 h內滴注完畢，每3周治療1次。以21 d為1個療程，共治療6個療程。

1.4 觀察指標

①免疫功能。應用流式細胞術檢測兩組患者護理前后外周靜脈血CD4+、CD3+、CD8+比例，并計算CD4+/ CD8+比值。②所有患者在治療前與治療后采取空腹靜脈血5 mL，離心后將血清分離，檢測血清中人細胞角蛋白21-1片段（Human cell Keratin 21-1 fragment，Cyfra21-1）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen125，CA125）腫瘤標志物表達水平，檢測方法為電化學發光法。并使用抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測堿性成纖維細胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）血管生成因子的表達水平。③療效判定標準。在所有患者化療療程結束后對患者采取臨床影像學診斷來評估新病灶和實體腫瘤情況。患者治療后出現新病灶或腫瘤體積增大可判定為病情進展（Disease progression，PD）；治療后腫瘤體積降低＜50%可判定為病情穩定（Stable condition，SD）；治療后腫瘤體積減少＞50%，時間超過1個月可判定為部分緩解（Partial relief，PR）；腫瘤完全消失且未出現新病灶可判定為完全緩解（complete remission，CR）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（部分緩解+完全緩解）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（病情穩定+部分緩解+完全緩解）例數/總例數×100%[7]。

1.5 統計學分析

采取統計學軟件SPSS 23.0對本研究數據進行分析，計數資料以[n（%）]表示，進行χ2檢驗；符合正態分布的計量資料用（）表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組客觀緩解率與疾病控制率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組血管生成因子與腫瘤標志物水平比較

兩組患者治療前bFGF、VEGF血管生成因子，CA125、Cyfra21-1腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者bFGF、VEGF血管生成因子，CA125、Cyfra21-1腫瘤標志物水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血管生成因子與腫瘤標志物水平比較 （）

表3 兩組血管生成因子與腫瘤標志物水平比較 （）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

Cyfra21-1（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3531.23±8.3517.85±3.32*497.83±87.37310.51±88.37*77.23±7.3651.62±13.66*18.36±5.4710.26±3.37*對照組3531.11±9.5219.62±3.24*495.31±82.36366.26±49.42*77.26±8.2259.26±9.35*18.25±4.8312.62±2.73*t 0.0562.2570.1243.2570.0162.7300.0893.219 P 0.9550.0270.9020.0020.9870.0080.9290.002組別例數bFGF（ng/L）VEGF（ng/L）CA125（U/mL）

2.3 兩組免疫功能比較

治療前兩組患者CD4+、CD3+和CD4+/ CD8+數值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者CD4+、CD3+和CD4+/ CD8+數值均降低，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組免疫功能指標比較（）

表4 兩組免疫功能指標比較（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

CD4+/ CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3539.94±5.4934.59±6.24*51.75±5.2543.58±6.12*0.97±0.250.81±0.25*對照組3539.67±5.4130.12±7.52*51.27±5.2137.21±3.21*0.95±0.160.70±0.18*t 0.2072.7060.384 5.4530.3992.112 P 0.8360.0090.702＜0.0010.6910.038組別例數CD4+（%）CD3+（%）

3 討論

3.1 紫杉醇注射液聯合卡鉑對卵巢癌的臨床療效分析

卡鉑注射液為第二代鉑類抗腫瘤藥，對多種癌癥有一定療效，為周期非特異性抗腫瘤藥物，直接作用于DNA，從而能抑制分裂旺盛的腫瘤細胞。以往臨床上針對卵巢癌的輔助化療方案多選擇用卡鉑進行治療，雖然具有一定療效，但患者復發率依然居高不下。因此，探究聯合化療方案對Ⅲb期以上卵巢癌患者進行治療成為臨床研究的熱點內容。本研究結果表明，紫杉醇注射液聯合卡鉑可改善卵巢癌的治療性效果。這是因為，卡鉑屬于常見鉑類藥物之一，是一種對細胞周期進行非特異性干預藥物，可通過跨膜運輸方式進入腫瘤細胞中，與腫瘤細胞DNA產生結合，導致DNA鏈相互交聯，同時卡鉑還能夠作用在腫瘤DNA分子嘌呤N -7原子和O-6原子上，對腫瘤DNA輔助腫瘤細胞發展過程造成影響，進而導致DNA功能遭受破壞，影響腫瘤的發生與發展[8]。研究發現[9]，單純卡鉑治療患者多存在頭暈、神經毒性、骨髓抑制等不良反應，影響治療效果，因此對癌癥患者的治療多需采取卡鉑聯合藥物治療，從而增強其作用與性能。而本研究在卡鉑基礎上聯合紫杉醇治療之后療效更優，主要是因為，紫杉醇能夠促進細胞內微管累積，抑制腫瘤細胞有絲分裂，從而導致腫瘤細胞功能障礙的發生，促進腫瘤細胞凋亡，延緩卵巢癌病情發展[10]。

3.2 紫杉醇注射液聯合卡鉑對卵巢癌腫瘤標志物及血管生成因子影響

本研究結果表明，治療后兩組患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平均降低，且觀察組低于對照組。VEGF、bFGF作為常見促血管生成因子評價指標，當卵巢癌患者機體內VEGF和bFGF水平升高，則表明患者機體內部腫瘤細胞具有較強的轉移和增殖能力，容易形成新生血管[11]。血清Cyfra21-1、CA125水平升高會縮短患者的生命周期，影響患者預后水平。細胞角蛋白屬于當前臨床上常用的評價腫瘤發展的免疫組化標記物之一，多表達于間皮細胞和上皮細胞中，且研究發現，癌癥患者血清細胞角蛋白也高于健康群體[12]。因此，Cyfra21-1水平越高代表癌癥患者的生命周期越短、預后越差。糖類抗原125也叫做黏蛋白16，是常見的一種腫瘤標志物。研究發現，糖類抗原125能夠在某些癌癥患者特定類型血液中表達水平升高，同時也是判定腫瘤良惡性的重要蛋白[13]。觀察組bFGF、VEGF血管生成因子，CA125、Cyfra21-1腫瘤標志物水平低于對照組，也證明了紫杉醇注射液聯合卡鉑可進一步輔助提升卵巢癌的治療效果。

3.3 紫杉醇注射液聯合卡鉑對卵巢癌患者免疫功能影響

本研究結果表明，紫杉醇注射液聯合卡鉑可改善患者由于疾病和化療所導致的免疫功能降低情況。大量研究表明[14]，對于卵巢癌患者來說，其免疫功能降低也是影響其預后水平及腫瘤發展的重要因素之一。T淋巴細胞作為免疫功能常見評價指標，多參與機體免疫應答過程。其中CD3+是一種成熟T細胞表面的標志物之一，可及時觀察患者機體T細胞功能與數目，隨著CD3+增加，患者T細胞的免疫功能會明顯提升。而CD4+是復制型T細胞，其水平能夠代表T細胞輔助功能[15]。另外CD4+T細胞不僅能夠非特異性對免疫抑制細胞產生作用，還存在自然殺傷性細胞。CD8+屬于細胞毒性T細胞表面的主要標志物，CD8+水平降低可反映細胞毒性作用降低[16]。因此CD4+/ CD8+數值可有效反映機體免疫應答水平，CD4+/ CD8+數值越高表示患者免疫應答反應越高[17]。而觀察組患者治療后CD4+、CD3+和CD4+/ CD8+數值高于對照組，也證明了卡鉑聯合紫杉醇對患者免疫功能影響較小，與仇玉蘭等[18]研究相符，其研究表明，卡鉑聯合紫杉醇可改善宮頸癌患者免疫功能降低情況。這主要是因為，卡鉑聯合紫杉醇治療卵巢癌的療效優于單一藥物治療，同時能夠進一步縮小腫瘤病灶體積，安全性較高，不會出現交叉耐藥情況，因此能夠進一步降低對患者免疫功能造成的負面影響。

綜上所述，紫杉醇注射液聯合卡鉑治療卵巢癌療效顯著，能夠抑制腫瘤進展，降低腫瘤標志物及血管生成因子表達水平，且能夠減輕患者化療過程中出現的免疫功能損傷，值得臨床應用。