基于多種機器學習算法的老年瓣膜性心臟病患者術后院內死亡風險因素分析

朱坤 林宏遠 龔嘉淼 安康 鄭哲 侯劍峰

隨著需要接受心臟瓣膜手術治療的患者數量逐年攀升，退行性病變比例不斷升高[1-2]。世界范圍內每年心臟瓣膜手術約27 萬例，占所有心臟外科手術的20%～35%，在美國及歐洲發達國家，術后住院期間死亡率為2.6%～6.8%，如同期行多瓣膜手術或聯合冠狀動脈旁路移植術（CABG），死亡率可高達13.29%以上[3-4]。我國每年心臟瓣膜手術約8 萬例，術后死亡率約2.3%[5]。

國內外基于大型心臟瓣膜手術患者數據庫的建立及術后并發癥、死亡風險因素分析結果的發布，已建立了一系列適用于接受心臟瓣膜病手術患者的風險預測模型，例如美國胸外科醫師學會（STS-NCD）評分[6]、歐洲心臟手術風險評分系統（EuroSCORE）評分[7-8]及中國冠狀動脈旁路移植術（Sino SCORE）風險評估系統[9]等，但是仍存在區分度、準確度、適用性欠佳等問題[10]。目前有較多研究驗證了機器學習算法在心臟瓣膜手術相關的應用前景，Jiang 等[11]應用機器學習算法預測二尖瓣術后患者并發癥的發生風險，取得了較好的預測結果。

本研究擬通過回顧性分析納入中國心血管外科注冊登記研究數據庫（CCSR）[12]老年（≥65 歲）患者的臨床資料，探索心臟瓣膜術后的死亡率及風險因素，采用多種機器學習算法構建預測模型，并與傳統的新版歐洲心臟手術風險評分系統（EuroSCORE Ⅱ）等模型進行比較，為心臟瓣膜術后死亡風險評估提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2016 年1 月至2018 年12 月納入CCSR 接受心臟瓣膜手術的老年患者7 163 例，其中男性3 939 例，女性3 224 例，平均年齡（69.8±4.5）歲。納入標準：（1）接受心臟瓣膜手術患者，包括二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣、肺動脈瓣手術；（2）年齡≥65 歲。排除標準：（1）未完成手術治療；（2）重要臨床數據不完整影響研究，如缺少年齡、左心室射血分數等超聲心動圖結果、重要化驗結果、手術時間、體外循環時間等。手術時間2016 年1 月至2018 年6 月期間患者為訓練隊列（n=1 389），手術時間2018年7 月至2018 年12 月期間患者為測試隊列（n=5 774）。本研究經中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審批（項目編號：2021-1477），入選患者對本人的治療情況均知情同意。

1.2 資料記錄

所有患者術前均行超聲心動圖檢查，記錄術前左心室射血分數、左心室舒張末期內徑、左心房內徑、瓣膜病變情況等。所記錄的臨床資料包括患者年齡、性別、身高、體重、合并癥、術前用藥、煙酒嗜好、營養狀態、NYHA 心功能分級、既往心臟病史，既往手術史、術前危重狀態、手術狀態、手術方式、體外循環時間、主動脈阻斷時間、累計輔助通氣時間、術中出血量、輸血量、麻醉用藥、住院時間、重癥監護病房（ICU）停留時間、并發癥、引流量等圍術期資料，以及手術前后總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、血清肌酐等化驗結果。合并癥病史如高血壓[收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg 且除外繼發因素所致高血壓]、糖尿病、脂代謝紊亂、腦血管事件、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、外周血管病、心功能不全、心律失常、冠心病、既往手術史等。研究終點為患者院內死亡，即心臟瓣膜術后患者住院期間任何原因導致的死亡。

1.3 統計學方法

本研究采用SPSS v26.0 及GraphPad Prism v9.3.1統計軟件進行統計分析，機器學習預測模型采用R數（統計軟件進行統計分析，機器學習預測模型采用R 4.2.1 軟件及Python 3.10 進行開發。分類變量以頻數（頻率）表示，無序分類變量組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法檢驗；有序分類變量（等級變量）組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。將單因素連續變量采用Kolmogorov-Smirnov 法進行正態性檢驗，連續變量若呈正態分布，以±s表示，組間比較采用Studentt檢驗；非正態分布的數據以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。所有統計分析采用雙側檢驗，以P＜0.05為兩組間差異有統計學意義。

水彩作品《四川峨眉》（圖10）畫面署款年代為“1947”。但是，李鐵夫四川之行應是在1946年，這是筆誤？還是一年后又畫了一幅？顯然存在爭議。又有同游作畫的學生溫少曼先生③，他指出此畫為現場寫生，年代是李鐵夫“亂簽的”。

訓練隊列應用自適應提升（Adaboost）、伯努利樸素貝葉斯（BernoulliNB）、決策樹（DT）、梯度提升（GB）、K 最近鄰（KNN）、線形判別分析（LDA）、支持向量機分類器（SVC）、邏輯回歸（LR）、隨機森林（RF）、隨機梯度下降（SGD）、極限梯度提升（XGBoost）等多種算法構建機器學習模型。測試隊列對上述模型進行驗證。

繪制ROC 曲線，計算AUC，評估預測模型的區分度，應用校準曲線及Brier 評分以分析其校準度。采用Delong 試驗對比各機器學習預測模型AUC，并與EuroSCORE Ⅱ模型進行比較。以P＜0.05 為兩組間差異有統計學意義。

2 結果

2.1 死亡與未死亡患者的基線資料比較（表1）

表1 死亡與未死亡患者的基線資料比較[例(%)]

全部7 163 例患者術前左心室射血分數為（59.6±8.8）%，左心室舒張末期內徑（54.2±10.5）mm，左心房內徑（47.0±11.0）mm。主動脈瓣手術3 757 例（52.5%），二尖瓣手術4 354 例（60.8%），三尖瓣手術2 623 例（36.6%），其他瓣膜手術2 175例（30.4%）。2016 年2 073 例（28.9%），2017 年2 325 例（32.5%），2018 年2 765 例（38.6%）。

290 例（4.1%）患者術后院內死亡。與未死亡患者比，死亡患者年齡較大，既往腦卒中、慢性心力衰竭史患者占比較大，吸煙史、高脂血癥患者占比較少（P均＜0.05）。死亡與未死亡患者其他基線資料比較具體見表1。

2.2 預測模型自變量的篩選結果

根據變量的臨床意義及是否有既往研究支持，共篩選出以下可能的預測自變量，供模型的初步構建：年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、COPD、外周血管病、既往腦卒中、慢性心力衰竭史、CCS 分級、NYHA 心功能分級、心房顫動、既往心肌梗死、既往心臟手術史、術前血肌酐、肌酐清除率、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、左心室射血分數、左心室舒張末期內徑、體外循環時間、主動脈阻斷時間、合并CABG 等術前及術中變量。

2.3 機器學習預測模型的構建

訓練隊列中，應用10 折交叉驗證法進行模型建立及內部驗證，LDA、SVC 及LR 預測模型ROC曲線的AUC 值較高，Brier 分數較低，均具有較好的區分度及校準度，優于其他機器學習模型（圖1）。

圖1 訓練隊列中各機器學習預測模型ROC 曲線的AUC 值（1A） 和 Brier 分數（1B）

將訓練隊列中預測性能最好的LDA、SVC 及LR 機器學習算法應用于測試隊列，發現3 種預測模型均具有較好的區分度及校準度，LDA、SVC 及LR預測模型ROC 曲線的AUC 值分別為0.744、0.744及0.746，顯著優于EuroSCORE Ⅱ模型的0.642 （P均＜0.05，圖2）。

圖2 驗證隊列中各機器學習預測模型ROC 曲線的AUC 值（2A） 和Brier 分數（2B）

3 討論

心血管疾病是我國重要的公共衛生問題，其中瓣膜性心臟病是最常見的心血管疾病之一，總體患病率及需要接受手術治療的患者比例較高。根據《中國心血管健康與疾病報告2022 概要》，我國心血管病患病人數約3.3 億，其中，瓣膜性心臟病患病率為3.8%，約2 500 萬人受到瓣膜性心臟病影響。風濕性瓣膜病是我國瓣膜性心臟病的主要病因，而退行性瓣膜病的患病人數近幾年明顯增加，我國瓣膜性心臟病患者中，55.1%為風濕性瓣膜病變，21.3%為退行性瓣膜病變[5]。建立心臟瓣膜手術風險評估系統，對于醫生，可以精準識別高危病例、充分評估手術風險、有針對性地進行圍術期管理，最終降低圍術期風險，最大程度提高診療水平；對于醫療管理部門，可以準確掌握我國瓣膜性心臟病整體診療風險，指導相關政策的制定與實施。

瓣膜性心臟病的患病率隨年齡增長而明顯增加，18～54 歲人群患病率約0.7%～2.1%，在65 歲老年患者中患病率可高達7.6%～15.9%[13]。老年人群中退行性瓣膜病比例較高，隨著我國人口老齡化的加劇，瓣膜性心臟病疾病負擔日益加重，需要接受手術治療的患者尤其是老年患者數量明顯增多[14]。國外研究同樣發現，高收入國家中最常見的瓣膜疾病為主動脈瓣鈣化引起的主動脈瓣狹窄以及退行性二尖瓣病變引起的二尖瓣反流，發病率與年齡明顯相關[2]。美國一項基于人群的研究顯示，中度或重度瓣膜性心臟病的患病率估計為2.5%，65 歲后顯著增加。主動脈瓣狹窄患者中，50～59 歲、60～69 歲70～79 歲以及80～89 歲發病率分別為0.2%、1.3%、3.9%及9.8%[15]。與年輕患者相比，老年患者的高血壓病、糖尿病、腦血管病、慢性腎臟病、心律失常等合并癥患病率高，基礎狀態較差，耐受全麻手術及體外循環手術打擊能力更弱；退行性病變比例高，瓣環鈣化、瓣葉增厚、瓣葉脫垂等病理解剖更為復雜，手術方式多樣，手術難度較大，術后死亡及相關并發癥的發生風險遠遠高于其他患者[16]。接受心臟瓣膜手術的老年患者的圍術期管理更需要引起我們的臨床重視，同時既往以老年瓣膜性心臟病患者為研究對象的研究偏少，欠缺相應的風險評估模型，因此本研究旨在建立65歲及以上老年患者心臟瓣膜術后死亡風險評估模型，為老年患者提供更為精準的治療方案。

接受心臟瓣膜手術的患者尤其老年患者術后死亡率較高，一直受到心臟外科醫生高度重視。本研究中，接受心臟瓣膜手術的老年患者術后死亡率約4.1%，明顯高于總體人群的死亡率。Yoshida 等[17]所報道65 歲及以上老年患者心臟瓣膜術后死亡率為9.6%，而在65 歲以下患者中，死亡率為3.2%。Melby 等[18]研究發現80 歲以上患者接受主動脈瓣置換術的住院期間死亡率為10%，明顯高于本研究結果，術后腎功能不全、腦卒中、免疫功能低下是死亡的獨立危險因素。本研究中納入患者的平均年齡為（69.8±4.5）歲，4 470 例（62.4%）患者處于65～70 區間內，因此老年患者死亡率偏低，一方面得益于國內大型心臟中心診療水平的提高，另一方面接受心臟瓣膜手術患者年齡并不太高，死亡風險相對較低，部分存在手術指征的高齡患者未接受手術治療。吳永健團隊所做研究發現，我國老年退行性瓣膜病住院患者中，只有27.93%接受手術治療，有手術指征患者未行手術治療的主要原因是患者拒絕以及高危[19]，國內45.29%的60 歲以上二尖瓣關閉不全患者未行手術治療，在80 歲以上這一比例高達90%，高齡、左心室射血分數下降、反流程度較低、EuroSCORE Ⅱ高風險分層及合并糖尿病是未行手術治療的相關影響因素，對于高齡患者而言，手術決策的制定更為謹慎[20]。

目前國內外已開發的心臟瓣膜外科手術風險預測模型有14 個之多，比較著名的如北美胸科醫師協會心臟外科數據庫STS-NCD 評分，歐洲心臟手術風險評分系統EuroSCORE 評分及其改良版EuroSCORE Ⅱ評分，北英格蘭心血管疾病研究協作組NNECDSG 評分[21]，以及中國醫學科學院阜外醫院Sino SCORE 評分，上述傳統模型的構建在技術層面多采用經典的Logistic 回歸分析法和additive 疊加法等多因素分析的建模方法，雖普適性強但對于瓣膜性心臟病針對性較弱；在數據層面，現有模型多基于10 年前的臨床數據，未能反映瓣膜病疾病譜和干預治療技術變化，以及東西方人群發病特點差異性，導致上述風險預測模型用于現有患者評估的特異性和準確度存在偏差；此外，傳統模型也難以避免如兼顧納入風險因素有限、準確-靈敏困難、后續改進空間小、操作復雜及直觀性欠佳等固有缺陷。總體而言，我們的預測模型未來可以作為更好的評估中國老年人群心臟瓣膜術后死亡風險的評估工具，在其他地區或人群中研究其潛在的適用性。

機器學習算法是近年來較為前沿的多領域交叉學科，在臨床上應用越來越多。機器學習在處理大樣本數據、復雜數據、個性化評估等方面具有獨特優勢。目前已有部分研究將機器學習算法應用于心臟外科相關疾病風險預測領域，包括術后死亡風險預測，急性腎損傷、心肌梗死、再入院等術后并發癥死亡風險預測[22-24]。Allyn 等[25]研究發現機器學習算法在預測擇期心臟手術后院內死亡率準確率方面遠遠優于EuroSCORE Ⅱ評分及Logistic 回歸。機器學習涉及一系列算法，不同算法的學習方式及應用場景不同，因此我們需要評價各機器算法的預測性能，從中選出最適合的預測模型。本研究通過比較ROC 曲線的AUC 值、Brier 分數等指標發現應用LDA、SVC、LR 算法進行心臟瓣膜術后風險評估，展現了出色的預測性能。本研究引入機器學習算法，進行了初步的分析探討，發現其在老年患者心臟瓣膜術后死亡風險評估方面的巨大潛力。未來隨著研究的繼續，樣本量以及變量采集的擴充，機器學習算法的優勢可能會更加明顯。

當然，本研究存在局限性，首先，由于CCSR數據庫的限制，我們的主要終點事件為心臟瓣膜術后住院期間死亡率，而不是其他研究采用較多的術后30 d 內死亡率，其次，本研究依托CCSR，構建了老年患者心臟瓣膜術后死亡風險預測，而心臟瓣膜手術占心臟外科手術的20%～35%，未來仍需應用機器學習算法建立CABG 等其他手術方式的預測模型；第三，我們的研究受到缺乏生存情況和其他主要結果的隨訪數據的限制，未來有進一步改進的空間；第四，我們的研究基于文本數據及數值數據，未來可基于超聲、CT 等影像數據建立更全面的臨床預測模型，充分發揮機器學習算法處理分析多維數據的優勢。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突