蒙藥額爾敦—烏日勒口服輔助阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死效果觀察

秦賀，張昕紅，李玉超

1 內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古通遼 028000；2 內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院預(yù)防保健科

急性腦梗死（ACI）是指腦組織因缺氧、缺血而出現(xiàn)損傷或軟化，其病因?yàn)槟X血液循環(huán)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全。ACI患者多存在腦血液循環(huán)功能障礙，全球公認(rèn)最有效性的治療手段為早期行靜脈溶栓干預(yù)，其中應(yīng)用最廣泛的藥物為阿替普酶（rt-PA）［1-2］。rt-PA靜脈溶栓可改善ACI患者的腦組織血供，從而恢復(fù)腦血液循環(huán)，但是對(duì)患者神經(jīng)功能的修復(fù)作用比較弱，而缺血缺氧損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡及壞死，因此在治療ACI過(guò)程中常常聯(lián)合使用神經(jīng)保護(hù)藥物。蒙藥額爾敦—烏日勒具有調(diào)節(jié)氣血、保護(hù)神經(jīng)、提高機(jī)體免疫能力等作用，還可通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡、修復(fù)神經(jīng)元損傷而改善神經(jīng)功能，因此對(duì)ACI患者的神經(jīng)功能缺損具有一定的治療作用［3］。2020年2月—2021年2月，本研究觀察了蒙藥額爾敦—烏日勒口服對(duì)ACI患者rt-PA靜脈溶栓后神經(jīng)功能的影響，為兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療ACI提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診為初次發(fā)病的ACI，發(fā)病時(shí)間不超過(guò)4.5 h；②入院時(shí)存在神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損現(xiàn)象（一側(cè)肢體或面部麻木、言語(yǔ)異常、力弱等），NIHSS評(píng)分為1～＜22分；③發(fā)病前未見中樞神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)；④符合靜脈溶栓適應(yīng)證；⑤年齡＞18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重度的心、腎或其他臟器功能衰竭；②對(duì)rt-PA、額爾敦—烏日勒存在藥物過(guò)敏反應(yīng)。選擇2020年2月—2021年2月內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院收治并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的ACI患者116例，按照治療方案分為rt-PA組55例、蒙藥聯(lián)合rt-PA組61例。蒙藥聯(lián)合rt-PA組男35例、女26例，年齡（63.79 ± 5.72）歲，急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（TOAST）病因分型：大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）44例、小動(dòng)脈閉塞型（SAO）9例、心源性栓塞型（CE）6例、其他原因型（OC）2例，合并高血壓42例、糖尿病12例、冠心病15例、房顫10例，吸煙21例。rt-PA組男26例、女29例，年齡（65.29 ± 5.75）歲，TOAST病因分型：LAA 38例、SAO 9例、CE 6例、OC 2例，合并高血壓37例、糖尿病11例、冠心病14例、房顫10例，吸煙18例。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過(guò)內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（NM-LL-2024-03-05-18），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 rt-PA及額爾敦—烏日勒應(yīng)用方法 rt-PA組單次給予rt-PA 0.9 mg/kg靜脈泵泵入，前1 min完成1/10總量靜推，再于60 min內(nèi)完成剩余9/10總量泵入；1 d后進(jìn)行顱腦MRI或CT檢查，若無(wú)出血發(fā)生，則實(shí)施規(guī)范基礎(chǔ)治療，包括抗血小板（PLT）聚集、他汀類藥物等。蒙藥聯(lián)合rt-PA組在rt-PA組基礎(chǔ)上給予額爾敦—烏日勒口服，15粒/次，1次/天，共90 d。

1.3 臨床療效及安全性評(píng)價(jià)方法 ①神經(jīng)功能缺損情況：兩組入院時(shí)、溶栓即刻、溶栓后14 d以及溶栓后90 d，采用NIHSS評(píng)分［4］評(píng)價(jià)中樞神經(jīng)功能缺損情況，NIHSS評(píng)分包括意識(shí)水平、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、視野等11項(xiàng)內(nèi)容，總分42分，評(píng)分越高提示中樞神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。②日常生活能力：兩組入院時(shí)、溶栓即刻、溶栓后14 d以及溶栓后90 d，采用Barthel指數(shù)評(píng)估日常生活能力，Barthel指數(shù)包括進(jìn)食、控制兩便、洗澡、穿衣、修飾等10項(xiàng)內(nèi)容，總分100分，評(píng)分越高提示日常生活能力越強(qiáng)。③神經(jīng)功能恢復(fù)情況：兩組入院時(shí)、溶栓即刻、溶栓后14 d以及溶栓后90 d，采用mRS評(píng)分評(píng)價(jià)神經(jīng)功能恢復(fù)情況，評(píng)分越高提示患者神經(jīng)功能恢復(fù)越差。④臨床療效：兩組溶栓后90 d評(píng)價(jià)臨床療效。痊愈：NIHSS減分率≥90%、 Barthel指數(shù)≥95分，顯效：NIHSS減分率45%～＜90%、Barthel指數(shù)75～90分，好轉(zhuǎn)：NIHSS減分率17%～＜45%、Barthel指數(shù)50～70分，無(wú)效：NIHSS減分率＜17%、Barthel指數(shù)≤45分?？傆行?（總例數(shù)-無(wú)效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。⑤出血及死亡情況：記錄兩組溶栓后90 d梗死區(qū)域繼發(fā)性出血、因出血導(dǎo)致NIHSS評(píng)分升高≥4分的癥狀性出血以及全因死亡情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用K-S法檢驗(yàn)正態(tài)性，呈正態(tài)分布以±s表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本或配對(duì)t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)、mRS評(píng)分比較 與同組入院時(shí)和溶栓即刻比較，兩組溶栓后14、90 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分均降低而Barthel指數(shù)均升高，且蒙藥聯(lián)合rt-PA組變化更明顯（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)、mRS評(píng)分比較（分，± s）

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)、mRS評(píng)分比較（分，± s）

注：與同組入院時(shí)和溶栓即刻比較，*P＜0.05；與rt-PA組同時(shí)間點(diǎn)比較，#P＜0.05。

組別蒙藥聯(lián)合rt-PA組n NIHSS評(píng)分Barthel指數(shù)mRS評(píng)分61入院時(shí)溶栓即刻溶栓后14 d溶栓后90 d rt-PA組55 14.33 ± 4.48 11.11 ± 4.10 9.41 ± 3.40*#7.51 ± 3.07*#40.08 ± 18.13 53.20 ± 16.13 59.10 ± 14.04*#67.05 ± 12.73*#3.89 ± 0.76 3.79 ± 0.76 2.92 ± 0.86*#2.52 ± 0.85*#入院時(shí)溶栓即刻溶栓后14 d溶栓后90 d 3.71 ± 0.69 3.65 ± 0.62 3.27 ± 0.73*3.07 ± 0.69*15.42 ± 3.72 12.31 ± 3.32 10.75 ± 3.16*9.87 ± 3.19*34.36 ± 15.31 47.82 ± 14.07 53.73 ± 12.92*57.27 ± 12.80*

2.2 兩組臨床療效比較 蒙藥聯(lián)合rt-PA組顯效22例、好轉(zhuǎn)35例、無(wú)效4例，總有效率為93.44%，rt-PA組分別為6、35、14例及85.46%；兩組比較P＜0.05。

2.3 兩組出血及死亡情況比較 蒙藥聯(lián)合rt-PA組溶栓后90 d梗死區(qū)域繼發(fā)性出血1例（1.6%）、癥狀性出血1例（1.6%）、全因死亡1例（1.6%），rt-PA組分別為1例（1.8%）、2例（3.6%）、1例（1.8%）；兩組比較P均＞0.05。

3 討論

ACI發(fā)病率日益升高，具有病死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)［4］；早期ACI在尚未完全形成梗死灶時(shí)會(huì)產(chǎn)生缺血半暗帶，若在此刻及時(shí)恢復(fù)此區(qū)域的血液供應(yīng)，可挽救部分神經(jīng)元，對(duì)于改善ACI患者的預(yù)后具有重要作用［5］。靜脈溶栓療法是現(xiàn)今治療ACI有效性最高的方法，在ACI發(fā)病后4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓能夠使血管再通，從而有效恢復(fù)梗死病灶的血流供給，是挽救缺血半暗帶的最佳時(shí)間，如果錯(cuò)過(guò)了該時(shí)機(jī)，即使再進(jìn)行溶栓治療，對(duì)于癥狀的緩解效果也是有限的，甚至還可能造成再灌注損傷，增加出血風(fēng)險(xiǎn)［6］。故本研究所有患者為發(fā)病4.5 h（rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗）內(nèi)的ACI患者。

rt-PA主要成分包括L-精氨酸、磷酸、聚山梨酯80及氮?dú)?，屬于纖溶酶原活化劑，可聯(lián)合血纖維蛋白，激活纖維蛋白酶原而得到血纖維蛋白酶，由此對(duì)血纖維蛋白進(jìn)行有效溶解而實(shí)現(xiàn)溶栓作用，最終達(dá)到改善微循環(huán)的目的［7］。rt-PA的不良反應(yīng)包括治療ACI時(shí)出現(xiàn)顱內(nèi)出血，以及治療心肌梗死時(shí)發(fā)生再灌注后心律失常。本研究結(jié)果顯示，與同組入院時(shí)和溶栓即刻比較，rt-PA組溶栓后14、90 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分均降低而Barthel指數(shù)均升高，這與既往研究所得結(jié)論基本相符［1-2］。因此，ACI患者早期行rt-PA靜脈溶栓干預(yù)最具有效性。但rt-PA主要改善急性腦梗死患者血供，對(duì)部分患者神經(jīng)功能的影響較小［8］。因此，臨床上在治療ACI過(guò)程中常常聯(lián)合應(yīng)用rt-PA與神經(jīng)保護(hù)藥物，以有效提高患者的神經(jīng)功能。

蒙醫(yī)理論認(rèn)為ACI即為“薩病”，屬“白脈病”范疇，發(fā)病原因?yàn)榘酌}之海—腦失去功能，病機(jī)是氣血運(yùn)行不暢，致使黑脈（血脈）受血液阻滯，致病因素以血瘀為本，因瘀致?lián)p［9］。額爾敦—烏日勒由諸多名貴藥材組成，其成分中的珍珠、決明子等可扶正固本、安神益腦，麝香、牛黃、甘草可開竅、清熱解毒，草果、藏紅花等可疏通脈道、活血化瘀，紅花、梔子、草果、甘草、肉豆蔻、川楝子、木香、決明子等8種單藥包含黃酮類、蒽醌類、三萜類、甾醇類、牛黃素等16種活性成分，具有神經(jīng)保護(hù)作用［10］。因此，額爾敦—烏日勒可以發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡、修復(fù)神經(jīng)元損傷，從而改善神經(jīng)功能的作用。蓮花等［11］研究顯示，額爾敦—烏日勒可有效改善大腦中動(dòng)脈（MCA）阻塞再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能，縮小腦梗死面積，減少因腦組織缺血缺氧損傷而引發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡；該研究還發(fā)現(xiàn)，額爾敦—烏日勒參與調(diào)節(jié)大鼠模型大腦皮層的186個(gè)基因表達(dá)，尤其是胰島素樣生長(zhǎng)因子2，而胰島素樣生長(zhǎng)因子2參與促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。研究表明，額爾敦—烏日勒能夠使受損區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞大量生成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而營(yíng)養(yǎng)受損的神經(jīng)元，對(duì)損傷神經(jīng)元進(jìn)行修復(fù)，同時(shí)抑制神經(jīng)元凋亡［12］。孫艷霞等［13］研究顯示，蒙藥額爾敦—烏日勒治療ACI效果顯著，降低NIHSS評(píng)分的同時(shí)有助于改善其神經(jīng)功能。研究表明，靜脈溶栓后雖然可使閉塞血管迅速再通，但ACI患者溶栓治療后出血發(fā)生率為3%～6%；其中行標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA溶栓干預(yù)的患者，癥狀性出血的發(fā)生率為1.7%～8.8%［14-16］。本研究結(jié)果顯示，相較于僅行rt-PA靜脈溶栓的ACI患者，聯(lián)用額爾敦—烏日勒干預(yù)的患者治療后90 d的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分更低，Barthel指數(shù)更高，總有效率也更高，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致出血及病死率升高，安全性較好。

綜上所述，ACI患者rt-PA靜脈溶栓后輔助口服額爾敦—烏日勒有助于修復(fù)損傷神經(jīng)并提高神經(jīng)功能，且安全性較高。本研究樣本量較小，尚需通過(guò)大樣本、多中心實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證明。