二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)評(píng)價(jià)苓桂氣化方改善射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭早期患者左室心肌運(yùn)動(dòng)的臨床研究

李知軒 石玉姣 劉春秋 楊晨光 喬文博 董國菊

心力衰竭(heart failure)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙引起的臨床綜合征[1]。目前射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)占心力衰竭患者的一半以上,隨著人口老齡化加劇以及肥胖、糖尿病和高血壓的患病率上升,心力衰竭發(fā)病率和患病率正在迅速增長[2-4]。由于HFpEF發(fā)病異質(zhì)性很大,目前針對HFpEF有效的治療方法仍十分有限,因此HFpEF防治前線前移顯得尤為重要。如果能在HFpEF早期即進(jìn)行干預(yù),減少或逆轉(zhuǎn)患者進(jìn)一步發(fā)展的趨勢,對于HFpEF的遠(yuǎn)期防控具有重要意義[5]。2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南提出把心衰A、B、C、D期用心衰風(fēng)險(xiǎn)期、心衰前期、心衰癥狀期和心衰晚期來表述,其目的旨在強(qiáng)調(diào)心衰發(fā)病的進(jìn)展性和不可逆性,以引起臨床醫(yī)生對心衰早期防治的重視和關(guān)注[6]。

治未病是中醫(yī)防病治病的核心思想,也是中醫(yī)藥的優(yōu)勢。為了加強(qiáng)對HFpEF早期的干預(yù)和管理,2023年發(fā)布的《射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭中西醫(yī)病證結(jié)合的分期診斷專家共識(shí)》[7]提出HFpEF早期相當(dāng)于HFpEF的B期,并指出該期的核心病機(jī)為心肺氣化不利。本課題組正是基于這一病機(jī),提出用祛飲通陽的苓桂氣化方干預(yù)早期HFpEF[8]。該方是在溫陽化飲的經(jīng)方苓桂術(shù)甘湯基礎(chǔ)上去甘草加赤芍,旨在祛飲活血以通陽,前期基礎(chǔ)研究顯示該方可以改善HFpEF大鼠糖脂代謝和心臟舒張功能[9]。本研究擬通過二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(two dimensional speckle tracking echocardiography,2D-STE)技術(shù)評(píng)價(jià)苓桂氣化方對HFpEF早期患者心臟功能的改善。

HFpEF早期患者心臟結(jié)構(gòu)和功能已有改變,但尚不明顯,尤其對于干預(yù)性研究,需要用敏感的技術(shù)和方法檢測治療前后的心臟功能變化。2D-STE通過專用計(jì)算機(jī)圖形處理軟件逐幀對高斑點(diǎn)在整個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)進(jìn)行矢量跟蹤,對心肌速度、位移、應(yīng)變等參數(shù)可以定量、客觀、準(zhǔn)確測定,是評(píng)價(jià)HFpEF早期左室心肌力學(xué)改變的有效手段[10]。本研究借助2D-STE評(píng)價(jià)苓桂氣化方改善HFpEF早期心臟功能的療效,以期借助現(xiàn)代技術(shù)客觀精準(zhǔn)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)HFpEF的療效,為中醫(yī)藥防治HFpEF提供循證依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

參考《射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭中西醫(yī)病證結(jié)合的分期診斷專家共識(shí)》[7]中推薦的HFpEF早期診斷標(biāo)準(zhǔn),納入2022年3月～2023年3月,于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院確診為HFpEF早期,且中醫(yī)辨證為氣化不利證見水飲內(nèi)停的患者60例。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法按1:1將患者分為試驗(yàn)組和對照組。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。研究方案經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(2022XLA003)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合指南早期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):①患者無心力衰竭癥狀和體征;②左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%,加至少一條相關(guān)心臟超聲指標(biāo)(左室壁厚度≥12 mm,三尖瓣反流速度>2.8 m/s等)即可診斷。中醫(yī)水飲內(nèi)停的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:具備主癥2項(xiàng),或主癥1項(xiàng)加典型舌象,或主癥1項(xiàng)加次癥2項(xiàng),并參考脈象。其中主癥包括:喘促不得臥;隱性水鈉潴留;浮腫;聽診肺部濕啰音;舌淡、胖大有齒痕或苔滑;胸片或肺CT提示肺水腫或肺淤血;胸水或腹水或心包積液。次癥包括:咳吐清稀痰涎,或喉中痰鳴;頭重如裹,或眩暈;口淡不渴,或口中黏膩,或口渴喜熱飲,飲入不多,或口干不欲飲,或口渴水入即吐;周身困重;小便短少或小便不利;脘痞,或嘔惡。脈象為沉或弦、滑。(2)導(dǎo)致HFpEF的基礎(chǔ)病為高血壓和/或冠心病、冠脈微循環(huán)障礙者;(3)年齡40～85周歲;(4)自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)對于本研究藥物過敏的患者;(2)其他類型導(dǎo)致HFpEF的疾病(如浸潤型、限制型或肥厚型心肌病、嚴(yán)重的先天性或瓣膜性心臟病、心包疾病、右心和肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的疾病)患者;(3)妊娠或者哺乳期婦女;(4)存在精神疾病患者或依從性差的患者;(5)嚴(yán)重的心律失常。

1.4 治療方法

對照組:按照2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布的心力衰竭指南給予西藥治療,主要包括降壓藥物和冠心病二級(jí)預(yù)防的基本用藥,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或者血管緊張素受體拮抗劑或者血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑;以及口服阿司匹林腸溶片0.1 g每日1次,他汀類藥物(以阿托伐他汀鈣片20 mg或瑞舒伐他汀10 mg為主)。其他藥物如鈣離子拮抗劑、利尿類降壓藥物等根據(jù)患者病情適當(dāng)選擇應(yīng)用。療程為4周。

試驗(yàn)組:在對照組基礎(chǔ)上加用苓桂氣化方顆粒。處方:茯苓20 g、桂枝15 g、白術(shù)10 g、赤芍10 g,規(guī)格為27.5 g/袋;餐后1小時(shí)服用,每日2次,每次1袋,溫水沖服,藥品由廣東一方制藥有限公司提供,服用4周。治療前1周及治療期間不可服用其他中藥制劑。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 運(yùn)動(dòng)耐力比較 使用6分鐘步行試驗(yàn)(6-minute walk test,6MWT)評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐力,向患者詳細(xì)解釋測試的目的和方法,并鼓勵(lì)他們在測試中盡量保持迅速的步行速度。患者可以根據(jù)自身情況調(diào)整步伐的速度。然而,如果出現(xiàn)明顯的胸痛、呼吸困難或其他嚴(yán)重不適,患者需要立即停下來休息。在測試過程中,醫(yī)生不會(huì)暗示或催促患者,而是在6分鐘時(shí)間到達(dá)后喊停,并記錄患者行走的距離。

1.5.2 常規(guī)超聲心臟結(jié)構(gòu)、功能指標(biāo)比較 受檢者于左側(cè)臥位,同步連心電圖。儀器:美國GE Vivid E95彩色多普勒超聲診斷儀,探頭M5Sc-D(頻率1.5-4.6 MHz,幀頻50～80幀/s),參照中國成年人超聲心動(dòng)圖檢查測量指南[11],測量左房內(nèi)徑(left atrial diameter,LAd )、室間隔厚度(interventricular septum thickness,IVS)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd)、舒張?jiān)缙诙獍昕诜逯盗魉?E)、二尖瓣環(huán)室間隔側(cè)運(yùn)動(dòng)速度e′、側(cè)壁e′,計(jì)算平均E/e′。

1.5.3 左室分層心肌應(yīng)變指標(biāo)比較 囑受檢者呼氣末屏住呼吸,連續(xù)存儲(chǔ)3個(gè)心動(dòng)周期的心尖三腔心、四腔心、兩腔心切面觀的二維動(dòng)態(tài)圖,三個(gè)切面的心率差<5/min,心房顫動(dòng)或頻發(fā)期前收縮時(shí),連續(xù)采集5個(gè)心動(dòng)周期圖像。圖像存于硬盤,導(dǎo)入EchoPAC 204 version工作站脫機(jī)分析。進(jìn)入Q analysis分析模式,選擇2Dstrain功能。然后,依次手動(dòng)描繪收縮末期的三腔心、四腔心和兩腔心的每個(gè)切面的心內(nèi)膜邊界,在描繪過程中,調(diào)整感興趣區(qū)域以覆蓋整層心肌。系統(tǒng)自動(dòng)得出左室心內(nèi)膜下層(endocardium,endo)、中層(midmyocardium,mid)和心外膜下層(epicardium,epi)的整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS),計(jì)算心內(nèi)膜下層與外膜下層GLS的跨壁階差(△GLS = |GLSendo-GLSepi|)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 6MWT結(jié)果

與治療前比較,兩組患者在治療后6MWT距離均明顯增加(P<0.01);治療后,與對照組比較,試驗(yàn)組6MWT距離增加的更多,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HFpEF早期患者6MWT試驗(yàn)結(jié)果

2.2 常規(guī)超聲心臟結(jié)構(gòu)、功能指標(biāo)

與治療前比較,試驗(yàn)組及對照組患者治療后的E、間隔側(cè)e′、側(cè)壁側(cè)e′均明顯改善(P<0.01),LVEDd、LAd、IVS、E/e′無顯著差異(P>0.05)。治療后,與對照組比較,試驗(yàn)組患者的E、間隔側(cè)e′有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),LVEDd、LAd、IVS、側(cè)壁e′、E/e′差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2,圖1。

A B C D

表2 兩組HFpEF早期患者運(yùn)動(dòng)后常規(guī)心臟超聲相關(guān)指標(biāo)比較例)

2.3 分層應(yīng)變參數(shù)比較

對照組的兩名患者中由于心尖部肺氣遮擋的原因,未能成功測量到心肌應(yīng)變參數(shù)。試驗(yàn)組和對照組治療前后GLSendo、GLSmid、GLSepi的絕對值由內(nèi)向外遞減低的跨壁梯度存在。與治療前比較,試驗(yàn)組GLSendo、△GLS有顯著差異(P<0.01),GLSmid、GLSepi差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對照組GLSendo、GLSmid差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),GLSepi差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,與對照組比較,試驗(yàn)組GLSendo有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),△GLS有顯著差異(P<0.01),GLSmid、GLSepi差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3,圖2。

注:A 試驗(yàn)組治療前;B 對照組治療前;C 試驗(yàn)組治療后;D 對照組治療后。

表3 兩組HFpEF早期患者左室分層整體縱向應(yīng)變及跨壁階差比較例)

3 討論

HFpEF是以心臟舒張功能減退為主,伴或者不伴收縮功能受損,合并多種基礎(chǔ)疾病的一組異質(zhì)性很大的臨床綜合征。這種復(fù)雜性和異質(zhì)性給疾病的診斷和治療方式的開發(fā)帶來了挑戰(zhàn),因此,2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南強(qiáng)調(diào)了“心力衰竭前期”的重要性,旨在把HFpEF防治前線前移,防止心力衰竭的進(jìn)展。雖然“治未病”是中醫(yī)的優(yōu)勢,但是中醫(yī)學(xué)對HFpEF早期的概念不清晰,限制了相關(guān)研究的進(jìn)展。2023年發(fā)布的《射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭中西醫(yī)病證結(jié)合的分期診斷專家共識(shí)》[7]提出HFpEF早期相當(dāng)于HFpEF的B期,并指出早期的核心病機(jī)為心肺氣化不利,治療上應(yīng)以祛飲通陽為主。

在此基礎(chǔ)上,本課題組基于張仲景的經(jīng)方苓桂術(shù)甘湯,結(jié)合HFpEF早期核心病機(jī),加減而成苓桂氣化方。方中茯苓為君,利水滲濕;桂枝溫陽化氣,通陽以利水;白術(shù)健脾益氣,助茯苓行水之功;血水同源,加赤芍活血化瘀以利水。四藥合用,標(biāo)本兼顧,以達(dá)宣暢上焦、活血利水之功[12-14]。本研究基于中醫(yī)治未病思想,首次納入HFpEF早期患者,探討苓桂氣化方對其心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。考慮到HFpEF早期患者心臟功能變化不明顯,特引入二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)以捕捉干預(yù)前后的細(xì)微變化。HFpEF早期患者核心病理為左心室順應(yīng)性下降引起的舒張功能障礙[15-16],心臟超聲上以E和e'為主反映心臟舒張功能的變化[17],本研究利用現(xiàn)代二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)對HFpEF早期患者運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下心臟功能的改變進(jìn)行測定,為中醫(yī)藥干預(yù)HFpEF早期提供客觀依據(jù)。

研究結(jié)果表明,HFpEF早期患者運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下的E和e'值較靜息時(shí)明顯改變,與其他研究的結(jié)論相符[18-19]。經(jīng)苓桂氣化方連續(xù)治療4周后,與對照組比較,試驗(yàn)組患者運(yùn)動(dòng)負(fù)荷狀態(tài)下E和e'明顯改善,左室舒張末和左心房內(nèi)徑呈減小趨勢,表明苓桂氣化方能明顯降低HFpEF早期患者運(yùn)動(dòng)后的左心室充盈壓,從而改善舒張功能,這與課題組既往基礎(chǔ)研究結(jié)果一致[20]。與對照組相比,試驗(yàn)組患者的6分鐘步行距離增加,表明苓桂氣化方可改善HFpEF早期患者的運(yùn)動(dòng)耐量。本研究創(chuàng)新性地在患者6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)束后直接進(jìn)行心臟負(fù)荷狀態(tài)下的舒張功能檢測,主要是利用患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的心動(dòng)過速進(jìn)一步促發(fā)左室舒張減退[21-22];此外,左室舒張功能減退進(jìn)而加重了心肌內(nèi)冠狀動(dòng)脈的壓迫,限制了舒張?jiān)缙诠跔顒?dòng)脈血流,加重了心肌缺血,導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐受力進(jìn)一步下降[23-24]。本研究雖然納入了血管相關(guān)的HFpEF分型[25],但并未進(jìn)行冠脈缺血相關(guān)指標(biāo)的評(píng)定;另外,治療后HFpEF早期患者的左心室和心房內(nèi)徑?jīng)]有呈現(xiàn)出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變,考慮與用藥療程較短有關(guān)。未來將在本次探索性研究基礎(chǔ)上,增加樣本量和給藥時(shí)程,進(jìn)一步探討苓桂氣化方對HFpEF早期患者心臟舒張功能和心肌缺血的改善作用。

利用二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)進(jìn)行HFpEF早期心臟功能檢測是本研究又一特點(diǎn)。HFpEF患者或多或少存在心肌收縮功能障礙,常規(guī)超聲心動(dòng)圖很難捕捉這些細(xì)微變化,二維斑點(diǎn)追蹤成像可敏感、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)早期心肌功能受損[26-28]。該技術(shù)無角度依賴性,不受鄰近心肌節(jié)段及心臟整體運(yùn)動(dòng)的影響,可定量研究心肌的形變及心室扭轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果表明,兩組HFpEF早期患者治療前左室整體縱向心肌應(yīng)變均低于正常參考值(<-20%)[29],提示HFpEF早期患者左室收縮功能已有損傷;此外,兩組患者心臟左室心內(nèi)膜下層、中層、和心外膜下層的全縱向應(yīng)變呈內(nèi)向外遞減的跨壁梯度,與蘭津等[30]與Tsugu等[31]研究一致。HFpEF早期心臟收縮功能下降的原因考慮與納入的患者合并冠脈微循環(huán)功能障礙,引起心肌收縮功能損害有關(guān)[32]。治療后,試驗(yàn)組各層心肌應(yīng)變均有所提高,對照組僅有GLSendo及GLSmid有所改善。對照組相比,試驗(yàn)組GLSendo及GLSepi間跨壁階差△GLS的提高更為顯著,GLSmid及GLSepi之間統(tǒng)計(jì)無差異,提示苓桂氣化方聯(lián)合西醫(yī)較單純西醫(yī)治療能更有效改善左室心肌收縮運(yùn)動(dòng),延緩疾病進(jìn)程,也充分印證了中醫(yī)藥多靶點(diǎn)干預(yù)的優(yōu)勢。

綜上所述,苓桂氣化方可有效提高HFpEF早期患者的運(yùn)動(dòng)耐量,與改善患者左室舒張功能和局部心肌收縮功能有關(guān),為苓桂氣化方在HFpEF早期患者中的臨床運(yùn)用提供了臨床依據(jù)。但鑒于本研究樣本量較小,給藥療程短,未來需要進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證,并探討其具體的作用機(jī)制,為中醫(yī)藥早期防治HFpEF提供循證證據(jù)。