鐵調素與活動性肺結核患者強化治療延長的相關性

呂麟亞 劉沛 黃承剛 張俊臣 吳斌軍 王建賓

肺部是結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,MT)感染的最常見靶器官,且可以擴散至人體絕大部分器官并造成不可逆性損傷,通過有效的抗結核方案可以治愈體內結核感染,避免疾病傳播[1-2]。我們在臨床實踐中發現,治療期間患者依從性、服藥不良反應等情況對于患者療效、預后等均有著重大影響。有研究指出,感染可能引起鐵代謝異常誘發的反應性貧血會導致患者治療周期延長[3]。而結核分枝桿菌感染亦屬于感染范疇,已經有研究示貧血會導致患者結核分枝桿菌再燃的風險增加,說明鐵代謝情況可能對結核患者治療情況產生影響[4]。故本次研究擬針對活動性肺結核(active pulmonary tuberculosis,APT)患者鐵代謝情況及對強化治療周期的影響情況進行分析,旨在為完善臨床APT評估及治療方案提供參考。

資料與方法

一、一般資料

本研究采用前瞻性隊列研究,選擇2020年6月至2022年6月期間于聯勤保障部隊第九二五醫院感染科住院或門診就診的APT患者作為研究對象。納入標準:①符合《WS 288—2017肺結核診斷》中對于APT的診斷標準[5]。②年齡≥18周歲。③結核初治患者。④均承諾于我院接受完整治療,擬治療方案均為2HRZE/4HR,期間不采用其他治療方式。排除標準:①合并其他原因導致的貧血或既往貧血病史明確。②合并惡性腫瘤疾病、自身免疫系統疾病等影響免疫力的相關疾病。③嚴重的器官功能障礙。④半年內嚴重感染史。⑤既往嚴重外傷史并接受輸血。⑥合并肺外結核或結核性胸膜炎等可能導致治療周期延長的原因。⑦對本次治療藥物不耐受或檢出耐藥基因。符合上述條件并報醫院倫理委員會審核通過(2022019)后共計納入患者297例。

二、方法

1.強化治療方案

根據《肺結核基層診療指南(實踐版·2018)》中相關推薦[6],對于初治APT患者采用HRZE方案,H為異煙肼片(廠家:沈陽紅旗制藥有限公司,規格:0.1g/粒,劑量:0.3g/次),R為利福平膠囊(廠家:沈陽紅旗制藥有限公司,規格:0.15g/粒,劑量:10mg/kg);Z表示吡嗪酰胺膠囊(廠家:成都錦華藥業責任有限公司,規格:0.25g/粒,劑量:30～40mg/kg;E為鹽酸乙胺丁醇片(廠家:杭州民生藥業股份有限公司,規格:0.25g/粒,劑量:0.75mg/次,所有藥物均為口服,晨起空腹服用,療程暫定為2月。

2.強化治療停藥標準

《肺結核基層診療指南(實踐版·2018)》中相關推薦[6],達到下列標準可以考慮正常轉為鞏固治療:①痰涂片陽性患者2月內轉陰。②CT提示活動病灶范圍較前縮小。符合上述條件可以將強化期治療方案轉為鞏固期HR方案,療程為4月。

3.隨訪方案

所有患者開始服用抗結核藥物后第2月末到院進行隨訪,期間出現任何不良反應需要更換方案或降低藥物使用量則視為脫落,復查胸部CT及痰病原學檢查,明確是否符合強化治療停藥標準,統計截止至隨訪結束,患者強化治療周期≤2月或需要>2月的情況,分為正常組和延長組。

三、觀察指標

1.一般資料

包括:性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程、吸煙史、合并基礎疾病、痰涂片轉陰時間等。

2.實驗室檢查資料

① 使用儀器:BC-6800Plus全自動血球計數儀(邁瑞醫療國際有限公司生產),TBA-120FR 全自動生化分析儀(日本東芝公司生產);其中鐵代謝指標及鐵調素均依托安康檢驗中心實驗平臺進行,采用人鐵調素(Hepcidin)ELISA試劑盒(上海酶聯生物科技有限公司生產)進行檢測,步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。② 檢測時限:分別于入院時抽取患者空腹靜脈血進行相關指標檢測,其中血常規相關指標檢測采用全血。③ 具體指標:結核T細胞斑點試驗(Tuberculosis T cell spot test,T-SPOT)陽性情況、結核感染T細胞γ干擾素(tuberculosis infects T cells with gamma interferon,TB-IGRA)陽性情況、白細胞計數(white blood cell count,WBC)、淋巴細胞計數(lymphocyte count,Lym)、紅細胞計數(red blood cell count,RBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、丙氨酰氨基轉移酶(alanyl aminotransferase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、血清鐵、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白水平、總鐵結合力、鐵蛋白飽和度及鐵調素情況。

四、統計學分析

所有數據均用SPSS 25.0進行分析,本文計量資料經K-S檢驗數據不符合正態分布標準,故用M(Q25,Q75)表示,組間比較用Mann-WhitneyU檢驗,計數資料用n(%)表示,比較采用χ2檢驗,等級資料用Kruskal-WallisH檢驗;采用Logistic回歸分析強化治療周期延長的影響因素;應用rms軟件包繪制限制性立方樣條(Restricted cubic spline,RCS)分析鐵調素變異情況與APT患者強化治療周期延長的線性關系,以P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、隨訪結果、分組情況及一般資料比較

截至2023年6月30日隨訪結束,入組的297例患者中,因治療期間藥物不耐受降低藥量或更改治療方案13例,未按要求治療10例,故共計脫落23例。剩余274例患者中,治療到期時痰涂片陽性9例,CT顯示感染恢復不良需要延長治療周期38例,故共計47例需要延長強化治療周期,強化治療周期延長占比為17.15%。最終分組為正常組(n=227)和延長組(n=47)。延長組年齡大于正常組,差異具有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)/M(Q25,Q75)]

二、實驗室檢查資料比較

延長組患者鐵蛋白及鐵調素高于正常組,差異具有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者實驗室檢查資料比較[M(Q25,Q75)]

三、影響強化治療周期的相關因素分析

以強化治療周期是否延長為因變量(1=“延長”,0=“正常”),以單因素分析存在差異的指標作為自變量(年齡=實測值;血清鐵蛋白=實測值;鐵調素=實測值)進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示:鐵調素(OR=1.141,95%CI:1.086～1.203)是影響APT患者強化治療周期延長的危險因素(P<0.05)(見表3)。

表3 影響治療周期的相關因素分析

四、鐵調素與APT患者延長治療風險的RCS分析

RCS曲線分析顯示,鐵調素(非線性=0.106,P<0.001)與APT患者強化周期延長風險呈顯著線性關系(見圖1)。

圖1 鐵調素與APT患者強化治療周期延長風險的RCS分析

討 論

一、結核感染與鐵代謝異常的國內外研究情況

結核分枝桿菌感染是世界范圍內常見的感染性疾病,也是發展中國家導致患者死亡率靠前的感染性疾病之一[7]。我們前期通過臨床調查發現,絕大部分肺結核活動期患者合并有輕度貧血的情況,或者血紅蛋白正常但處于正常低值,極易發展成為貧血,有研究[8]提示,結核患者的貧血發生率為61.2%。同時,還有相關研究[9]指出,肺結核患者罹患貧血后肺外播散的發生率高于普通非結核患者。本次研究的APT患者,血紅蛋白中位值為119.79g/L,低于貧血診斷標準的120g/L,說明部分患者處于貧血狀態,與前面所述研究結果類似。鑒于目前國家對健康營養膳食的宣傳,加之民眾生活水平的逐步提升,因缺鐵導致貧血發生率逐年下降,故結核感染導致鐵代謝異常可能是誘發此情況的主要原因[10,11]。

二、既往研究中對APT治療效果影響的相關因素分析

年齡會導致機體各項功能下降,是多數疾病治療效果及預后的影響因素[12]。在感染性疾病中,隨著年齡增大所致的免疫力、重要臟器功能下降是誘發感染加重的重要因素[13]。本次研究結果中,治療周期延長組年齡顯著大于正常組,說明年齡對APT的強化治療周期具有一定影響。在國內一項為期7年的大規模前瞻性研究[14]中,罹患糖尿病的患者肺結核發生風險是其他人群的2.26倍。還有一項研究結果顯示,相較于正常患者,罹患糖尿病的結核患者痰涂片轉陰時間明顯延長[15]。從以上結論中不難看出,糖尿病是影響結核治療效果及預后的重要因素。而本次研究中,因考慮糖尿病APT患者強化治療周期相對延長,故將之排除本次研究范疇。

三、鐵代謝情況與APT治療周期及療效的關系

眾所周知,外源性鐵通過小腸及十二指腸轉化吸收后與轉鐵蛋白結合,一部分轉運至靶器官用于造血,而另一部分則轉化為去鐵蛋白和鐵核心Fe3+形成的復合物在體內儲存[16]。鐵是病原體活動過程中的必要元素,尤其是結核分枝桿菌的生長,研究顯示其中約714個基因具有鐵依賴,故其感染后會導致體內鐵代謝紊亂[17-19]。而鐵調素主要由肝細胞合成,具有阻斷轉鐵蛋白轉運力,促進其向鐵蛋白轉化的作用,故在其升高后體內造血原料降低,發生貧血的可能性增大[20]。在本次研究中,兩組患者鐵蛋白及鐵調素存在顯著差異。有研究指出,鐵調素在肝內合成受到STAT-6 信號通路影響[21],而STAT-6 代謝會受到白介素家族的影響,尤其是IL-6。還有研究指出,結核分枝桿菌感染早期會導致IL-6明顯升高,故早期鐵調素受此影響顯著升高[22]。鐵蛋白與感染之間的關系在既往多項研究中已經被指出[23-24],國外一項研究結果[25]顯示,在痰涂片陽性的APT患者中,治療60天后病原學檢查陽性患者鐵蛋白顯著高于轉陰患者,而本次研究結果與之類似。

四、多因素回歸及RCS分析

后續通過Logistic回歸分析發現,鐵調素是治療延長的獨立影響因素。而單因素分析差異明顯的數據中將鐵蛋白、年齡排除獨立影響因素,原因有以下幾點:① 本次納入患者中年人群居多,故不能凸顯老年患者治療情況的相關指標,考慮對于實驗結果產生影響;② 鐵調素是影響鐵蛋白的關鍵因素,二者之間具有顯著的相關性,而因共線性原因,將相關性更低的鐵蛋白排除獨立影響因素。通過后續RCS分析結果顯示,鐵調素與強化治療周期延長情況呈線性相關,故有構建預測APT患者強化治療延長的可能性。

五、不足與展望

本次研究為單中心小樣本量研究,隨訪時間較短,且由于課題經費限制,對于結核分枝桿菌耐藥基因檢測情況沒有開展,對于實驗結果會造成一定影響。且目前國內外對于結核分枝桿菌與鐵調素的作用靶點及具體過程的相關研究仍較欠缺,無法提供最直接的證據。后續會繼續擴大樣本量,增加隨訪時間,同時開展相關的基礎研究明確具體作用機制。但通過本次研究,可以得出鐵調素相關指標與APT患者強化治療方案周期延長相關。