血清UCP2、CTRP9水平與原發(fā)性高血壓患者左心室肥厚的關(guān)系

曾義迦，宋敏，喻虹

1 四川大學(xué)華西醫(yī)院健康管理中心，成都 610041；2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科

原發(fā)性高血壓（EHT）是多種病因引起的一種以體循環(huán)動脈壓［收縮壓（SBP）和/或舒張壓（DBP）］升高為主要特征的心血管綜合征，據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計報告，中國≥18 歲居民EHT 患病率為27.5%［1］，以此估計中國成人EHT 患者數(shù)量高達2.45 億［2］。心臟是EHT主要損害的靶器官，常導(dǎo)致左心室肥厚（LVH），是誘發(fā)心血管事件和猝死的重要因素［3］。研究表明，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等在EHT 患者LVH 中扮演重要角色［4］。解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）是一種質(zhì)子轉(zhuǎn)運體，能通過保護線粒體功能發(fā)揮抗炎、抗氧化和抑制細(xì)胞凋亡等作用［5］。實驗報道，高血壓大鼠UCP2 降低，且UCP2 降低與大鼠心肌損害有關(guān)［6］。補體1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP）9 是一種脂肪因子，可通過抑制多條信號通路發(fā)揮抗炎、抗氧化和抑制細(xì)胞凋亡等作用［7］。研究指出，CTRP9 與心力衰竭患者心功能受損程度相關(guān)［8］。然而關(guān)于UCP2、CTRP9 與EHT 患者LVH 的關(guān)系尚不明確。2021 年1 月—2023 年8 月，我們探討了EHT患者血清UCP2、CTRP9 水平與LVH 的關(guān)系，以期為促進LVH防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021 年1 月—2023 年1 月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的EHT 患者132 例為EHT 組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②患者或家屬書面知情同意；③符合《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》［9］EHT 診斷標(biāo)準(zhǔn)；④精神狀態(tài)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病或心力衰竭、心肌梗死、肥厚型心肌病等心臟病史；②腦卒中；③繼發(fā)性高血壓；④妊娠及哺乳期婦女；⑤合并急慢性感染；⑥嚴(yán)重肝腎肺等重要臟器功能損害；⑦免疫性疾??；⑧惡性腫瘤?；颊吣?6 例、女56 例，年齡18～75（54.93 ± 6.92）歲；病程1～16年，中位病程7.00（4.00，11.00）年，吸煙58例、飲酒37例，合并糖尿病46例、高脂血癥35例，收縮壓（SBP）為（151.08 ± 5.52）mmHg、舒張壓（DBP）為（98.54 ± 5.02）mmHg，空腹血糖（6.23 ±0.95）mmol/L，使用鈣通道阻滯劑37例、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑58例、β受體阻滯劑62 例。EHT 患者入院后行超聲心動圖檢查（彩色多普勒超聲診斷儀，荷蘭飛利浦，型號：iU22），取胸骨旁左心室長軸常規(guī)M 型超聲測量左心室后壁厚度、室間隔厚度、舒張末期左心室內(nèi)徑，取3 個心動周期的平均值計算左心室質(zhì)量（g）=1.04×｛［左心室后壁厚度（mm）+室間隔厚度（mm）+舒張末期左心室內(nèi)徑（mm）］3－舒張末期左心室內(nèi)徑（mm）3｝，用體表面積校正得到左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）（g/m2）=左心室質(zhì)量（g）/0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體質(zhì)量（kg）［10］。參考《高血壓合并左心室肥厚診治專家共識》將男性LVMI≥115 g/m2和女性LVMI≥95 g/m2診斷為LVH［11］。根據(jù)是否發(fā)生LVH 將EHT 組分為LVH 亞組46例和非LVH 亞組86例。另選取同期45名體檢健康志愿者為對照組，男26例、女19例，年齡18～72（54.11 ± 7.03）歲；兩組性別、年齡具有可比性（P均>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2023川審0233號）。

1.2 血清UCP2、CTRP9 檢測 收集所有研究對象3 mL空腹靜脈血，1 500×g離心15 min（半徑10 cm），收集上層血清，使用上海恒斐生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（編號：CSB-EL025555 HU-1、CSB-EL003654HU-1）檢測UCP2、CTRP9水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以±s表示，比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較行U檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。LVH 患者血清UCP2、CTRP9 水平與LVMI 的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)法分析；影響EHT 患者LVH 的因素和血清UCP2、CTRP9 水平對EHT 患者LVH 的預(yù)測價值采用多因素Logistic 回歸及受試者工作特征（ROC）曲線分析，DeLong 檢驗比較曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清UCP2、CTRP9水平比較 EHT組與對照組血清UCP2 水平分別為（3.00 ± 0.35）、（4.04 ±0.41）μg/L，CTRP9 水平分別為（212.30 ± 26.54）、（276.31 ± 29.44）μg/L，EHT 組血清UCP2、CTRP9水平低于對照組（P均＜0.05）。

2.2 LVH 亞組與非LVH 亞組臨床資料比較 LVH亞組EHT 病程長于非LVH 亞組，糖尿病比例、SBP、DBP、空腹血糖高于非LVH 亞組，UCP2、CTRP9水平低于對照組（P均＜0.05），兩組性別、年齡、吸煙、飲酒等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。見表1。

表1 LVH亞組與非LVH亞組臨床資料比較

2.3 LVH 患者血清UCP2、CTRP9 水平與LVMI 的相關(guān)性 LVH 患者LVMI范圍95.79～142.99 g/m2，平均（119.02 ± 11.83）g/m2。Pearson 相關(guān)性分析顯示，LVH 患者血清UCP2、CTRP9 水平與LVMI 呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.794、-0.809，P均＜0.05）。

2.4 影響EHT 患者LVH 的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 以是否LVH（是為“1”；否為“0”）為因變量，以表1 有統(tǒng)計學(xué)差異項目：EHT 病程、糖尿病（有為“1”；無為“0”）、SBP、DBP、空腹血糖、UCP2、CTRP9為自變量（連續(xù)變量均原值錄入），建立多因素Logistic回歸模型分析影響EHT 患者LVH 的因素。結(jié)果顯示，EHT病程延長、糖尿病和SBP、DBP升高可能是影響EHT 患者LVH 的獨立危險因素，UCP2 和CTRP9升高是獨立保護因素（P均＜0.05）。見表2。

2.5 血清UCP2、CTRP9 水平對EHT 患者LVH 的預(yù)測價值 血清UCP2、CTRP9 水平預(yù)測EHT 患者LVH 的AUC為0.903，大于血清UCP2、CTRP9 水平單獨預(yù)測的0.778、0.786（Z分別為2.748、3.196，P均＜0.05）。見表3。

表3 血清UCP2、CTRP9水平對EHT患者LVH的預(yù)測價值

3 討論

LVH 又稱左心室肥大，是指多種原因引起左心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑的現(xiàn)象［12］。EHT 是導(dǎo)致LVH 最重要的原因，EHT 患者由于血壓持續(xù)升高和外周循環(huán)阻力增加，會增加左心室負(fù)荷導(dǎo)致LVH，LVH 能降低心臟泵血能力，增加心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和猝死風(fēng)險，同時還會增加外周循環(huán)阻力導(dǎo)致血壓進一步升高，形成惡性循環(huán)，是導(dǎo)致EHT 患者心血管病發(fā)病和心血管病死亡的重要原因［13-14］。本組EHT 患者LVH 發(fā)生率為34.85%（46/132），與國內(nèi)學(xué)者閆嘉茗等［15］報道的33.17%相近，說明EHT患者LVH發(fā)生率較高。

線粒體是維持生命健康所必須的能量工廠，當(dāng)線粒體功能受損時則會導(dǎo)致細(xì)胞炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡，在LVH 過程中發(fā)揮重要作用［16］。既往實驗報道，UCP2 在高鹽喂養(yǎng)的高血壓小鼠模型中降低，上調(diào)UCP2 能減少活性氧過度積累，改善高鹽誘導(dǎo)的血管和腎臟損傷，提示UCP2 可能參與高血壓及其靶器官損傷過程［17］。蔣進等［18］研究顯示，上調(diào)UCP2能通過抑制炎癥反應(yīng)，減輕七氟醚誘導(dǎo)的雄性小鼠心肌缺血再灌注損傷。李如利等［19］研究顯示，上調(diào)UCP2能通過抑制氧化應(yīng)激，減輕二氯化鈷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。上述研究表明UCP2 具有心肌保護作用。因此我們推測UCP2 可能與EHT 患者LVH 有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，EHT 患者血清UCP2 水平降低，血清UCP2 水平升高是影響EHT 患者LVH 的獨立保護因素，說明血清UCP2 水平升高可以降低EHT 患者LVH 風(fēng)險。分析原因可能是血清UCP2 水平升高能保護線粒體功能，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激對心肌細(xì)胞的損傷，防止心肌細(xì)胞壓力超負(fù)荷而降低LVH［20］。據(jù)報道，上調(diào)UCP2 表達能減少高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓大鼠炎癥和氧化應(yīng)激，進而降低大鼠腎損傷和腦卒中風(fēng)險［21］。

臨床研究報道，血清CTRP9 水平隨著EHT 患者高血壓分級提升而降低，與EHT 患者病情程度相關(guān)。郭靚等［22］報道，CTRP9 過表達能通過增強一氧化氮產(chǎn)生，改善肺動脈高壓大鼠血管舒張功能，提示CTRP9 可能對高血壓具有保護作用。LIN 等［23］研究報道，上調(diào)CTRP9 能通過抑制心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡，減輕心肌梗死小鼠心肌損傷。因此我們推測CTRP9 可能與EHT 患者LVH 有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，EHT 患者血清CTRP9 水平降低，血清CTRP9 水平升高是影響EHT 患者LVH 的獨立保護因素，說明血清CTRP9 水平升高可降低EHT 患者LVH 風(fēng)險。分析原因可能是血清CTRP9 水平升高能通過激活絲氨酸/蘇氨酸激酶11/AMP 依賴蛋白激酶信號通路，抑制心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和凋亡，進而降低EHT患者LVH風(fēng)險［24］。

本研究結(jié)果還顯示，除血壓水平外，EHT 病程延長和糖尿病也會增加EHT 患者LVH 風(fēng)險，考慮原因可能是EHT 病程越長，高血壓對心肌的損傷越嚴(yán)重，因此LVH 風(fēng)險更高；而糖尿病持續(xù)高血糖能加劇心肌結(jié)構(gòu)和功能損害，導(dǎo)致LVH 風(fēng)險增加。本研究通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，UCP2以2.73 μg/L 為最佳截斷值，預(yù)測EHT 患者LVH 的AUC為0.778，靈敏度和特異度分別為50.00%、91.86%；CTRP9 以214.32 μg/L 為最佳截斷值，預(yù)測EHT 患者LVH 的AUC為0.786，靈敏度和特異度分別為86.96%、67.44%；血清UCP2、CTRP9水平聯(lián)合預(yù)測EHT患者LVH 的AUC為0.903，大于血清UCP2、CTRP9 單獨評估，靈敏度和特異度分別為78.26%、89.53%。說明血清UCP2、CTRP9 水平可能成為EHT 患者LVH的輔助預(yù)測指標(biāo)，且二者聯(lián)合能提升預(yù)測價值。但關(guān)于UCP2、CTRP9 參與EHT 患者LVH 的機制還有待進一步實驗發(fā)現(xiàn)，且本研究結(jié)果需多中心研究進一步驗證。

綜上所述，血清UCP2、CTRP9 水平降低能獨立影響EHT 患者LVH 發(fā)生，可作為EHT 患者LVH 的輔助預(yù)測指標(biāo)，且聯(lián)合檢測血清UCP2、CTRP9 水平能提升其預(yù)測價值。