美托洛爾聯合厄貝沙坦治療慢性心力衰竭的療效

文/楊琴，趙延雷

急性髓系白血病（AML）是一種惡性血液病，其源于骨髓造血干細胞或早期祖細胞的異常增殖。在成人患者中，AML 是最常見的急性白血病類型。隨著年齡的增加，AML 的發病率也逐漸上升，其中老年人患者約占所有AML 患者的50%以上[1-2]。老年AML 患者的預后較差，主要原因是老年患者常伴有多種基礎疾病，耐受力差，不適合接受強化化療或造血干細胞移植；此外，老年AML 患者的遺傳學和分子生物學特征也不利于治療，如高危核型、多基因突變等。因此，尋找適合老年AML 患者的有效、安全、便捷的治療方案是目前臨床急需解決的問題。阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）是一種低毒性的DNA甲基轉移酶抑制劑，可以通過抑制DNA 甲基化，恢復腫瘤細胞正常的表觀遺傳狀態，誘導腫瘤細胞分化、凋亡和免疫應答，且已被證實對老年AML 患者有一定的治療效果，但其緩解率仍不理想，且存在耐藥性問題。因此，與其他藥物聯合應用AZA 可能是提高其療效的一種策略。維奈克拉（Venetoclax，VEN）是一種口服的藥物，屬于Bcl-2 抑制劑類別。它的作用機制是通過誘導腫瘤細胞的線粒體外膜通透性增加，從而促使細胞色素C 和其他凋亡因子的釋放，進而加快腫瘤細胞的凋亡進程。VEN 已被證實對多種白血病類型有良好的治療效果，尤其是對難治性或復發性的慢性淋巴細胞白血病（CLL）。近年來，也有一些研究表明VEN 與其他藥物聯合應用對老年AML 患者有較好的臨床效果和安全性[3-5]。據此，本研究旨在探討AZA 聯合VEN 治療老年AML患者的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象

將2022 年3 月至2023 年3 月我院收治的74 例老年AML 患者隨機分為兩組。對照組男性21 例，女性16 例，年齡67～75 歲，平均年齡（69.21±2.06）歲；研究組男性24 例，女性13 例，年齡68～79 歲，平均年齡（70.04±2.13）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：①臨床診斷為AML；②未接受過任何抗白血病治療或僅接受過支持性治療；③具有完整的臨床資料和隨訪數據；④簽署知情同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤或嚴重的心、肝、腎等器官功能不全；②合并急性早幼粒細胞白血病（APL）或急性淋巴細胞白血病（ALL）；③對AZA 或VEN 有過敏史或不耐受；④在研究期間退出或丟失隨訪。

1.2 方法

對照組僅給予AZA（生產廠家：四川匯宇制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字 H20193280）治療，劑量為75 mg/m2，靜脈滴注或皮下注射，每日1次，連續7d，為一個周期，每28d 重復一次，至少治療2 個周期。研究組在對照組基礎上加用VEN（生產廠家：AbbVie Ireland NL B.V. 批準文號：國藥準字HJ20200055）治療，劑量為100 mg，口服，每日2 次，連續28d，為一個周期，每28d 重復一次，至少治療2 個周期。兩組均按需給予支持性治療，如輸血、抗感染、調節電解質等。

1.3 觀察指標

①臨床有效率：統計兩組治療2 周期后AWL 緩解率，根據疾病進展分為顯效、有效、無效三個等級；②不良反應發生率：統計兩組治療后不良反應發生情況，包括嘔吐、腹瀉、發熱、腹痛的發生情況；③血液學指標：統計兩組治療前后的血液學指標，包括血小板計數、白細胞計數、骨髓原始細胞比率。分別在治療前、治療2 個周期后采用全自動血細胞分析儀進行檢測，并取骨髓涂片進行巴氏染色后在光學顯微鏡下計數；④炎性因子水平：統計兩組治療前后相關炎性因子指標，包括TNF-α 和IFN-γ。分別在治療前、治療2 個周期后采用靜脈血5 ml，離心后取血清，采用ELISA試劑盒按照說明書操作進行檢測。

1.4 統計學分析

使用SPSS19.0 軟件分析，使用x2和%表示計數資料，使用t 和（±s）表示計量資料（P＜0.05）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后總有效率比較

治療后，研究組臨床總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療后總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組治療后不良反應發生率比較

治療后，兩組不良反應發生率無顯著差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療后不良反應發生率比較[n(%)]

2.3 兩組血液學指標比較

治療前，兩組的相關血液學指標無顯著差異（P＞0.05），治療后，研究組各項血液學指標均優于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血液學指標比較（±s）

表3 兩組血液學指標比較（±s）

組別例數血小板計數（109/L）白細胞計數（109/L）骨髓原始細胞比率（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組3775.13±7.93188.39±14.682.37±0.466.38±1.2723.05±2.5811.29±3.04對照組3774.25±7.85152.34±13.142.31±0.425.68±1.1123.41±2.6917.85±3.50 t 0.48011.1300.5862.5240.5888.607 P 0.6330.0010.5600.0140.5590.001

2.4 兩組治療前后炎性因子水平比較

治療前，兩組TNF-α 及IFN-γ 無顯著差異，治療后，研究組TNF-α 低于對照組，IFN-γ 高于對照組，差異有統計學意義（P＞0.05），如表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s,pg/mL）

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較（±s,pg/mL）

組別例數TNF-αlFN-γ治療前治療后治療前治療后研究組37258.33±27.2487.64±7.2337.56±5.8977.82±8.54對照組37249.36±25.67122.65±10.5438.22±5.9562.37±7.30 t 1.45816.6620.4808.365 P 0.1490.0010.6330.001

3 討論

AML 主要表現為骨髓中未成熟的髓系細胞（如粒細胞、單核細胞等）大量異常增殖，導致正常造血功能受損和全身器官受累。目前，AML 的治療手段主要包括強化誘導化療和異基因造血干細胞移植，這些治療方法可以有效清除白血病細胞，提高部分患者的長期生存率。然而，由于受AML 患者的年齡、并發癥、基因突變等因素的影響，許多患者不能耐受或不適合接受這些治療，或者在治療后出現復發或難治性AML，故預后較差。因此，尋找有效而安全的治療方案對于AML 患者而言具有重要意義。

AZA 具有恢復腫瘤細胞正常表觀遺傳狀態的能力。通過抑制DNA 甲基化過程，可以誘導腫瘤細胞發生分化、凋亡和免疫應答等。這種作用機制有助于調節腫瘤細胞的生長和功能，從而為腫瘤治療提供了潛在的治療策略。AZA 已被證實對老年AML 患者有一定的治療效果，它可以靜脈滴注或皮下注射，給藥方式靈活，便于患者接受。同時，AZA 的毒副作用相對較輕，主要為骨髓抑制、惡心、嘔吐、感染等，一般可耐受，不影響患者的生活質量，且能改善老年AML 患者的生存期，延緩疾病進展，提高緩解率和延長無進展生存期。還可以與其他藥物聯合應用，增強其療效，克服其耐藥性。然而，僅給予AZA治療AML也存在一些缺點和局限性，一方面，AZA 的緩解率仍不理想，遠低于強化化療或造血干細胞移植的緩解率。同時，治療周期較長，這對于老年患者來說是一個較大的負擔和挑戰。此外，存在耐藥性問題，部分患者在初次或多次治療后出現對AZA 無反應或反應減弱的情況，導致治療失敗或復發。另一方面，僅給予AZA 治療AML 并不能滿足老年AML 患者的臨床需求，需要尋找更有效、安全、便捷的治療方案。而VEN 是一種口服的Bcl-2 抑制劑，已被證實對多種白血病類型有良好的治療效果，尤其是對難治性或復發性的CLL。近年來，也有一些研究表明VEN 與其他藥物聯合應用對老年AML 患者有較好的臨床效果和安全性，可與AZA 聯合使用，并具有較好效果。首先，AZA 和VEN 可以相互協同，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。AZA 可恢復腫瘤細胞的正常表觀遺傳狀態，誘導腫瘤細胞分化、凋亡和免疫應答。其中，DNA 甲基化是一種表觀遺傳修飾，通過在DNA 分子上添加甲基基團來調控基因的表達和功能，在腫瘤細胞中，通常存在DNA 甲基化異常，導致一些抑癌基因被沉默，同時另一些致癌基因被激活。AZA可以與DNA結合，形成AZA-DNA加合物，抑制DNA 甲基轉移酶的活性，進入正常的細胞周期，從而更容易被自身或外源性的凋亡信號所誘導。同時，AZA 是一種能夠增強腫瘤細胞抗原表達并抑制免疫逃逸機制的藥物，從而提高機體對腫瘤細胞的免疫應答。另外，VEN 是一種Bcl-2 抑制劑，Bcl-2是一種抗凋亡蛋白。它可以與促凋亡蛋白如Bax、Bak 結合，阻止線粒體外膜通透性的增加，從而抑制凋亡信號通路的激活。通過這種機制，VEN 能夠干擾腫瘤細胞的生存機制，促使其發生凋亡。腫瘤細胞通常存在Bcl-2 過度表達或突變的情況，導致對凋亡信號不敏感或耐受。VEN 可以與Bcl-2 高親和力地結合，解除其對Bax、Bak 等促凋亡蛋白的抑制作用，從而使線粒體外膜通透性增加，釋放細胞色素C和其他凋亡因子，激活凋亡執行酶，促進腫瘤細胞凋亡。兩者聯合應用可以使腫瘤細胞處于更敏感的狀態，更容易被清除。AZA 可以使腫瘤細胞分化、進入細胞周期、表達更多的Bcl-2，從而增加其對VEN 的敏感性；VEN 可以使腫瘤細胞凋亡，從而減少其對AZA 的耐藥性。兩者的協同作用可以實現對腫瘤細胞的雙重打擊，提高緩解率。再者，AZA 聯合VEN 可以改善血液學指標和炎性因子水平。AZA和VEN 不僅可以殺死腫瘤細胞，還可以改善骨髓造血功能，增加正常血細胞的生成。這樣可以提高患者的血小板計數、白細胞計數、紅細胞計數等血液學指標，減少出血、感染、貧血等并發癥的發生。此外，AZA 和VEN 還可以調節機體的免疫反應，改善血液學指標和炎性因子水平，從而延緩疾病進展，降低復發風險，提高生活質量，聯合使用可以延長生存期。最后，AZA 和VEN 的毒副作用相對較輕，主要為骨髓抑制、惡心、嘔吐、感染等，一般可耐受，不影響患者的生活質量。兩者聯合應用時，不良反應的發生率并沒有明顯增加，且多為輕度至中度，可以通過調整劑量或給予支持性治療來緩解。此外，AZA 和VEN 都是口服給藥，給藥方式靈活，便于患者接受，不會增加患者的負擔。本研究結果顯示，治療后，研究組臨床總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療前，兩組的相關血液學指標、炎性因子水平無顯著差異（P＞0.05），治療后，研究組各項血液學指標、炎性因子指標均優于對照組（P＜0.05），且兩組不良反應發生率無顯著差異（P＞0.05）。

綜上所述，阿扎胞苷聯合維奈克拉治療老年AML 患者可以提高緩解率，改善血液學指標和炎性因子水平，且安全性可接受，值得臨床推廣應用。