圍絕經期女性外周血OSTF1、OPG/RANKL對骨質疏松癥的預測價值*

薛國麗,李 園,薛 喬,趙英英

1.河北省婦幼保健中心功能檢驗科,河北石家莊 050000;2.華北醫療健康集團石家莊華藥醫院婦產科,河北石家莊 050000;3.河北省邢臺市人民醫院兒科,河北邢臺 054001;4.河北省邢臺市人民醫院內分泌科,河北邢臺 054001

圍絕經期是女性生理周期的一個過渡時期,標志著女性從具有生育能力階段向絕經期(月經完全停止的時期)的轉變,這一時期通常為女性絕經期的前后,覆蓋的年齡段為45～55歲。圍絕經期不僅僅是一個時間段,更是女性生理功能逐漸轉變的過渡期,其特征之一是女性的生殖激素水平開始逐漸下降,同時伴隨卵巢功能的減弱,并導致月經周期的不規則。上述生理變化也會伴隨著一系列癥狀,而最終宣告絕經期的來臨[1-2]。研究顯示,圍絕經期伴有月經周期變化、潮熱、情緒波動、尿道問題甚至骨密度下降等,其中骨密度下降可誘發機體骨質疏松,增加骨折風險,并嚴重降低患者生活質量[3]。原發性骨質疏松癥(OP)是全身性骨病,其發展受多種因素綜合影響,主要特征為骨量異常減少和骨質結構退化,容易導致骨折,該病進展緩慢,伴隨骨密度的不斷降低,骨折風險逐漸增加;而圍絕經期OP是OP的亞型,主要原因是卵巢功能下降,導致雌激素水平降低,從而引發骨質退化[4-5]。CHLEBEK等[6]證實,OP影響著全球超過2億女性,其中三分之一會發生骨質疏松性骨折,但目前尚未發現有效的方法來預測個體是否會患OP以及如何有效預防其發生。在OP的研究領域,破骨細胞刺激因子1(OSTF1)、護骨素(OPG)、細胞核因子-κB受體活化因子配基(RANKL)備受關注,在OP的病理過程中扮演著關鍵角色。OSTF1是關鍵的蛋白質,對骨組織的重建和維護起著重要作用,促進破骨細胞的分化與活化,調節破骨細胞壽命。在OP中,OSTF1的異常表達可能導致骨骼異常重塑,進一步影響骨密度和質量[7]。OPG和RANKL是骨骼健康的關鍵調控因子:RANKL是一種細胞表面可溶性分子,主要由成骨細胞和骨髓支持細胞表達,可通過與核因子-κB受體活化因子(RANK)結合,啟動一系列下游信號通路,從而促進破骨細胞的分化、成熟和活化,增加骨吸收;OPG是一種可溶性分泌型糖蛋白,主要由成骨細胞和其他細胞如內皮細胞、免疫細胞等表達,作為RANKL的“誘騙”受體,能夠與RANKL結合,阻止其與RANK的結合,從而抑制破骨細胞的形成、活化,減少骨吸收,但其在OP預測研究中較少被報道[8-9],因此本文探討圍絕經期女性外周血OSTF1、OPG/RANKL對OP的預測價值,以期為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究方案經河北省婦幼保健中心倫理委員會審核與批準(YQ21-3-1),所有研究對象均簽署知情同意書。選擇2021年3月至2023年1月河北省婦幼保健中心收治的165例圍絕經期OP患者作為疾病組,患者年齡42～57歲,平均(49.89±3.91)歲,并納入同期120例圍絕經期骨密度正常的健康志愿者作為對照組,研究對象年齡41～59歲,平均(50.09±4.32)歲。

OP患者納入標準:(1)年齡40～60歲,存在典型的圍絕經期表現及與雌激素減少相關癥狀[10];(2)過去6個月未服用鈣劑、糖皮質激素或雌激素等;(3)小學及以上學歷,可正常溝通者;(4)配合相應治療,任意受檢部位的骨密度T值<-2.5[11]。OP患者排除標準:(1)繼發性OP患者;(2)正在接受抗骨質疏松治療者;(3)伴有甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能異常、糖尿病、骨關節病或代謝性骨病患者;(4)乳腺或子宮病變患者;(5)停經時間超過1年者;(6)伴有心、肺、肝、腎等急慢性功能不全者;(7)合并自身免疫性疾病者;(8)惡性腫瘤患者;(9)精神類疾病(如精神病、老年癡呆等)且無法配合研究者。

1.2方法

1.2.1OSTF1、OPG和RANKL檢測 受試者在禁食12 h后,于第2天早晨在空腹狀態下,以坐立姿勢進行靜脈采血。采血后,在離心時將血液標本以3 500 r/min的速度離心15 min(半徑8 cm),隨后取出上層血清并在-80 ℃的超低溫冰箱中冷凍保存。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清OSTF1、OPG和RANKL水平,試劑盒購自武漢艾美捷科技有限公司(貨號H00026578-P01、5312-100和5557-100),每個指標檢測3次,相對標準偏差(RSD)不得超過5%,取平均值。

1.2.2骨密度檢測 使用Hologic QDR-apex 3.1型骨密度儀測量所有受試者的整體骨密度、腰椎骨密度,并記錄相應的T值,檢測3次,RSD不超過5%,取平均值。

1.2.3基線資料收集 收集兩組受試者的基線資料,包括基礎疾病(如高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動)、吸煙和飲酒史、血液指標(包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白),以及腰椎骨礦含量和整體骨礦含量等。

2 結 果

2.1疾病組和對照組受試者OSTF1、OPG、RANKL、OPG/RANKL比較 疾病組患者的血清OSTF1、RANKL水平明顯高于對照組,而血清OPG水平、OPG/RANKL明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 疾病組和對照組受試者OSTF1、OPG、RANKL、OPG/RANKL比較

2.2疾病組和對照組受試者骨密度比較 疾病組的整體骨密度、腰椎骨密度和T值明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 疾病組和對照組受試者骨密度比較

2.3相關性分析 OSTF1水平與OPG/RANKL呈負相關(r=-0.783,P<0.001),也與T值呈負相關(r=-0.865,P<0.001);而T值與OPG/RANKL呈正相關(r=0.689,P<0.001)。見圖1、2、3。

圖1 外周血OSTF1和OPG/RANKL預測OP發生的ROC曲線

圖1 OSTF1與OPG/RANKL的相關性

圖2 OSTF1與T值的相關性

圖3 T值與OPG/RANKL的相關性

2.4疾病組和對照組受試者基線資料比較 疾病組和對照組腰椎骨礦含量、整體骨礦含量、總膽固醇和低密度脂蛋白水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 疾病組和對照組受試者基線資料比較或n)

2.5影響OP發生的多因素Logistic回歸分析 以表1～3中差異有統計學意義變量為自變量,以是否發生OP為因變量,行多因素Logistic回歸分析。結果顯示,OSTF1、OPG/RANKL、OPG、整體骨密度、腰椎骨密度、T值和RANKL是OP發生的影響因素(P<0.05)。見表4、5。

表4 變量賦值

表5 影響OP發生的多因素Logistic回歸分析

2.6預測效能分析 以OSTF1和OPG/RANKL為檢驗變量,以是否發生OP為狀態標量,以靈敏度為Y軸,以“1-特異度”為X軸繪制ROC曲線。結果顯示,血清OSTF1預測OP發生的臨界值為33.12 pg/mL,靈敏度為73.94%,特異度為77.50%,AUC為0.772(95%CI:0.705～0.843);OPG/RANKL的臨界值為10.13,靈敏度為58.18%,特異度為62.50%,AUC為0.616(95%CI:0.531～0.699);OSTF1和OPG/RANKL聯合預測的靈敏度為93.94%,特異度為94.17%,AUC為0.906(95%CI:0.864～0.952)。見圖4。

3 討 論

圍絕經期這個生命階段標志著女性的生育能力逐漸減弱,并伴隨著卵巢功能的逐漸衰退,OP是其重要并發癥,但與晚期OP不同,圍絕經期女性的OP通常具有一定的可逆性,通過適當的干預和治療,可有效改善骨密度和骨質,因而早期對OP進行預測和干預對于圍絕經期女性尤為重要[12]。目前OP的預測主要依賴于骨密度測定和一些生物標志物的檢測,然而,這些方法存在明顯的局限性。骨密度測定雖然是一種常用的方法,但無法提前發現骨質疏松的早期跡象;而現有生物標志物的準確性和特異度仍然需要進一步改進[13-14]。臨床實踐顯示,OSTF1、OPG和RANKL等生物標志物與骨密度下降有關,但如何精確地利用它們來預測骨質疏松發生風險還需要深入研究。

病理研究顯示,骨質疏松的形成涉及骨組織的微結構改變,包括骨小梁的稀疏、骨小梁的骨髓脂肪增多以及骨基質的蛋白質成分的變化,進而導致了骨密度降低,增加骨折的風險;且圍絕經女性OP的發展過程中,骨組織的缺血性損傷可能是重要的機制,骨組織對于血液供應非常敏感,骨密度的下降可能伴隨血液供應的減少,進而導致骨組織缺氧和功能衰退,病情惡化[15-16]。本研究結果顯示,疾病組血清OSTF1、RANKL水平明顯高于對照組,而血清OPG水平、OPG/RANKL則明顯低于對照組;疾病組整體骨密度、腰椎骨密度和T值明顯低于對照組;進一步行相關性分析發現,OSTF1水平與OPG/RANKL、T值呈負相關,而T值與OPG/RANKL呈正相關,提示外周血OSTF1、OPG/RANKL在圍絕經期女性異常表達,且二者可能存在交互作用,即高水平的OSTF1可能通過刺激骨吸收和破壞骨重建來降低骨密度,同時OPG、RANKL的不平衡也可能導致骨吸收的增加,進而加重骨質疏松進程。此外,Logistic回歸分析結果顯示,OSTF1、OPG/RANKL是OP發生的影響因素(P<0.05),ROC曲線分析結果顯示OSTF1、OPG/RANKL對OP具有預測價值。分析認為,OSTF1可能通過直接或間接調控骨重建的過程來影響骨密度,可激活或抑制成骨細胞的活性來調節新骨組織的形成,高水平的OSTF1可能刺激成骨細胞的增殖,導致新骨組織的過度形成,從而干擾正常的骨重建平衡;OSTF1還與炎癥反應相關,炎癥可能影響骨骼健康,高水平的OSTF1可能促進炎癥反應,導致炎癥因子的釋放,進而干擾骨代謝[17]。多項研究研究表明,OPG和RANKL是骨吸收的關鍵調節因子,OPG充當抑制劑,可結合RANKL并阻止其與骨細胞的受體相互作用,從而減少骨吸收,而RANKL則是骨吸收的促進因子[18-19],即OSTF1、OPG、RANKL可通過多個復雜的作用機制影響骨密度和骨質疏松的發展。OSTF1可能通過調控骨重建、骨質破壞和炎癥反應來影響骨密度;且OPG和OSTF1水平變化是骨重塑過程中相互作用和調節機制的結果,其中包括對疾病進展的自然防御反應和嘗試恢復骨代謝平衡的補償機制。本文不足之處在于樣本量較少,仍需納入多中心研究樣本,延長研究時間,以驗證預測模型的準確性。

綜上,圍絕經期OP女性外周血OSTF1和OPG/RANKL異常表達,兩項指標可應用于OP預測,值得臨床進一步研究并推廣。