編委推薦

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Developmental Cell | 蛻皮激素信號引發(fā)果蠅腸道干細胞的不對稱分裂

在器官發(fā)育過程中，干細胞先進行對稱分裂形成干細胞池，再通過不對稱分裂產生分化的子細胞，進而促進組織功能的成熟。然而，在發(fā)育過程中不對稱分裂信號的起始是如何被觸發(fā)的目前知之甚少。近日，華中科技大學郭崢實驗室利用果蠅腸道模型，發(fā)現(xiàn)背側內斜肌(dorsal internal oblique muscles，DIOMs)通過分泌蛻皮激素(ecdysone)引發(fā)腸道干細胞不對稱分裂，進而產生腸道內分泌細胞(2023年12月13日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.devcel.2023. 11.016)。首先，作者通過對腸道干細胞的大規(guī)模RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)蛻皮激素受體和通過促進下游基因的表達來起始腸道干細胞的不對稱分裂。隨之，通過對蛻皮激素合成酶基因表達的定位，首次發(fā)現(xiàn)DIOMs作為蛻皮激素合成的重要組織，并且通過遺傳學和體外培養(yǎng)實驗證明了DIOMs是蛹期蛻皮激素合成的主要來源。此外，在蛹期DIOMs會發(fā)生重塑，重塑的時間受到mTOR信號的調控。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號的改變會造成蛻皮激素分泌時間的推遲或者提前，所以認為DIOMs在重塑過程中分泌產生蛻皮激素?？傊撗芯拷沂玖擞蒁IOMs產生的蛻皮激素對腸道干細胞不對稱分裂起始的重要作用，解決了長期以來完全變態(tài)昆蟲在蛹期的蛻皮激素信號來源問題，為個體發(fā)育進程調控組織干細胞分裂方式提供了新的研究思路。 ■推薦人：王林，嚴冬

Nature | FoxP3在Treg細胞的新型調控機制

調節(jié)性T細胞(Tregs)作為免疫系統(tǒng)中T細胞的一個關鍵亞群，扮演著抑制各類免疫反應的角色，以預防自身免疫病和過度炎癥。在Tregs中，轉錄因子FoxP3的功能至關重要。2023年11月29日，在線發(fā)表了哈佛醫(yī)學院和霍華德·休斯醫(yī)學研究所Sun Hur團隊的研究成果“FOXP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization”(doi: 10.1038/s41586-023-06793-z)，該研究揭示了Treg細胞中FoxP3新穎的DNA識別與結合方式，并闡釋了其在調節(jié)Tregs功能中的新型機制。這一重大發(fā)現(xiàn)對于理解免疫系統(tǒng)如何維持自我耐受性及治療自身免疫病具有深遠意義。研究團隊通過創(chuàng)新的FoxP3 pulldown-seq技術，揭示了FoxP3可以識別TnG重復微衛(wèi)星DNA序列，并形成復雜且獨特的梯狀多聚體構型。深入分析證實，這種TnG重復微衛(wèi)星序列在生物體內也與FoxP3結合。FoxP3對這些TnG重復序列的識別具有靈活性，展示了其在調控Tregs的功能中具有廣泛基因網(wǎng)絡的潛力。另一項重要發(fā)現(xiàn)是，F(xiàn)oxP3通過其獨特的梯狀多聚體結構橋接DNA，這暗示其在Tregs功能調控中起著核心作用。3D基因組分析表明，F(xiàn)oxP3多聚體可通過橋接TnG重復微衛(wèi)星，介導增強子與啟動子之間形成環(huán)狀結構(EPL)，進而調控靶基因的表達。此外，F(xiàn)oxP3的這種結合模式在多個物種中表現(xiàn)出高度的保守性，暗示其可能是一種古老的生物學特性。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了人們對FoxP3蛋白功能的傳統(tǒng)理解，還為深入探究Tregs在免疫應答中的基因調控機制提供了新的視角。此外，該研究還為理解T細胞在腫瘤微環(huán)境中的行為提供了重要見解。在腫瘤免疫逃逸問題中，Tregs扮演著重要角色，因此，調控FoxP3的活性和功能可能為設計新的腫瘤免疫治療策略提供新途徑?！鐾扑]人：張雷

Science | 精子組蛋白移除可以防止受精卵過早分裂導致的父本染色體丟失

在許多物種的精子形成過程中都會發(fā)生魚精蛋白替換組蛋白，但這一替換有什么作用卻不清楚。2023年11月9日，法國里昂大學Benjamin Loppin團隊在上發(fā)表了題為“Histone removal in sperm protects paternal chromosomes from premature division at fertilization”(doi: 10.1126/science.adh0037)的論文。在該研究中，他們通過對果蠅突變體的研究，揭示了精子組蛋白移除的功能。突變早在50年前就被報道會導致胚胎中染色體丟失。Loppin團隊發(fā)現(xiàn)，編碼了一種快速進化的轉換蛋白，在精子形成過程中，其可以幫助(H3-H4)2組蛋白四聚體的移除。突變導致精子中H3和H4無法被移除。然而，H3和H4不移除并不影響精子受精，而是在受精后，精子的染色體被卵子中的染色體乘客復合物所識別，進而使受精卵發(fā)生類似雌性第二次減數(shù)分裂的錯誤分裂，導致父本染色體丟失。這一研究揭示了精子中組蛋白移除的功能：避免父本的染色體在受精后被卵母細胞識別為減數(shù)分裂中需要被移除的染色體而被清除?！鐾扑]人：蔣涵瑋，史慶華

Nature Genetics | 貓科動物進化中的結構變異

隨著測序技術的發(fā)展，特別是三代長讀長測序的廣泛應用，越來越多的研究開始關注結構變異，以及其在群體分化和物種進化中的重要意義。2023年11月2日，美國得克薩斯A&M大學William Murphy團隊在上發(fā)表了題為“Single-haplotype comparative genomics provides insights into lineage-specific structural variation during cat evolution”的論文(doi：10.1038/s41588- 023-01548-y)。他們利用trio-binning方法組裝完成了5個貓科物種的高分辨率、幾乎無間隔的單倍體基因組，研究揭示了結構變異對染色體功能和物種分化的影響。研究發(fā)現(xiàn)，相對于類人猿，貓科動物的基因組片段重復較少，具有顯著的核型穩(wěn)定性。X染色體是結構變異的熱點，而且與X連鎖的宏衛(wèi)星序列(macrosatellite) DXZ4的進化速度超過了99.5%的基因組。此外，他們關于感覺基因(sensory gene)家族的研究揭示了功能拷貝數(shù)變化與貓科動物的生態(tài)適應性、社會性和馴化的關聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)有助于進一步研究結構變異在核型進化、生殖隔離和生態(tài)適應性中的作用?！鐾扑]人：郭榕，何順民

Nature | 染色質三維結構重塑在DNA損傷響應和修復中的重要作用

DNA損傷響應和修復對基因組完整性的維持至關重要，而目前染色質高級結構重塑在DNA損傷響應中的作用尚不清楚。2023年10月18日，法國圖盧茲大學Ga?lle Legube團隊在上發(fā)表了題為“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage”研究論文(doi：10.1038/s41586-023-06635-y)。研究表明，當DNA雙鏈斷裂(double-stranded breaks，DSB)發(fā)生時，ATM蛋白會介導染色質三維結構重塑，通過聚合物-聚合物相分離(polymer–polymer phase separation)機制使DSB聚集形成新的、被稱之為D區(qū)室(DSB- specific compartment，即D compartment)的染色質結構。D區(qū)室內存在大量的γH2AX和53BP1等DNA損傷及修復相關蛋白，對DNA損傷感知至關重要。進一步研究發(fā)現(xiàn)，D區(qū)室主要形成于細胞周期的G1期，當DNA依賴性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)被抑制或DNA-RNA雜交鏈(R-loop)在細胞內發(fā)生積累時，會促進D區(qū)室的形成。值得注意的是，一些重要的DNA損傷修復基因(如、等)的基因座會被招募到D區(qū)室內，并起始轉錄，介導DNA雙鏈斷裂的修復。研究還發(fā)現(xiàn)，D區(qū)室形成和進一步介導的DNA修復有可能增加染色體異位的幾率，這在癌癥基因組中是常見的?？傊?，該研究從三維基因組調控的角度揭示了DNA雙鏈損傷修復的新機制，并探究了其產生的正面及負面影響，為DNA損傷響應和修復這一重要的生物學問題提供了新的認知和研究思路?！鐾扑]人：王宇聰，單革

Science | 腸道微生物群通過lncRNA Snhg9重組腸道脂質代謝

隨著代謝疾病在全球發(fā)病率迅速升高，越來越多研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物與代謝紊亂狀態(tài)有著密切關系，腸道菌群影響著哺乳動物的脂質吸收、代謝和儲存，但其機制尚不清楚。長鏈非編碼RNA (long noncoding RNA，lncRNA)是一種不被翻譯但發(fā)揮生物學功能的長鏈RNA。既往研究已知lncRNAs在調節(jié)生物進程中發(fā)揮重要作用，如細胞增殖、凋亡、腫瘤發(fā)生和免疫，但鮮少有人知道lncRNAs還參與了腸道微生物群對宿主代謝的調節(jié)。2023年8月24日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院/浙江大學轉化醫(yī)學研究院王宇浩團隊聯(lián)合德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Lora Hooper團隊在上發(fā)表了題為“The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA”(doi: 10.1126/ science.ade0522)的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)小腸上皮中 lncRNA的表達可被微生物群抑制?？膳cCCAR2直接結合，減少CCAR2對SIRT1的作用，由于CCAR2是SIRT1的內源性抑制劑，因此的存在可使SIRT1活性增加，從而發(fā)揮其對PPARγ的抑制作用，最終阻止脂代謝。研究者的體外實驗結果在小鼠模型中也得到了相應的驗證，在小鼠中可減少腸上皮脂質吸收和體脂聚集，使小鼠免受高脂飲食誘導的代謝紊亂的影響。腸道微生物群是通過髓系-ILC3(group 3 innate lymphoid cells，ILC3)信號中繼來抑制的表達。這些結果可能為靶向和微生物群治療代謝性疾病提供策略。■推薦人：李悅，周紅文