基于心臟磁共振晚期釓增強的心肌信號強度異質性對心肌炎患者預后價值的研究

劉方圓，高艷，王文先，史榮超，李莎，王錫明,*

0 引言

心肌炎是一種常見的心肌炎癥疾病[1]，可導致心肌收縮舒張功能障礙以及心律失常等。感染是心肌炎最常見的致病因素[2]。心肌炎的臨床表現缺乏特異性，輕者可僅表現為呼吸困難或胸痛，無需特殊治療即可緩解，嚴重者可出現心源性休克甚至死亡[3-4]。多達20%的心肌炎患者會發展為擴張型心肌病，并且心肌炎是職業運動員心源性猝死的主要原因[5-7]。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）是一種非侵入性成像技術，可以準確評估心臟功能，檢測心肌水腫、充血、壞死和纖維化，對心肌炎的診斷和危險分層有重要的參考價值[8-9]。研究表明晚期釓增強（late gadolinium enhancement, LGE）夠反映心肌壞死和纖維化，有助于對心肌炎患者進行危險分層[10-12]。然而，大多數LGE 的研究側重于分析瘢痕的位置、形態、范圍和分布，對左心室心肌整體，特別是非增強區域的評估存在局限性[13]。

左心室熵可以量化左心室心肌LGE 圖像信號分布的異質性[14]。一個具有完全均勻信號的左心室LGE 圖像的熵值為零，隨著心肌LGE 信號復雜程度升高熵值也隨之增加[13]。研究表明，左心室熵是肥厚型心肌病和室性心律失常患者發生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的獨立預測因子[14-16]。目前尚未有研究評估左心室熵在心肌炎患者中的預后價值。因此，本研究旨在探討左心室熵對心肌炎患者MACE的預測價值，以期為臨床預測和防治心肌炎患者MACE 的發生提供一定參考價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析自2015 年7 月至2023 年10 月在山東省立醫院行CMR 檢查且臨床診斷為心肌炎患者56 例，其中男30（53.57%）例，女26（46.43%）例，年齡34.00（23.00～46.50）歲。收集患者心肌酶、心電圖、實驗室指標等資料并進行隨訪，中位隨訪時間為391（221～835）天。根據隨訪過程中是否出現MACE將患者分為預后不良組（n=14 例）和預后良好組（n=42 例）。MACE 包括：（1）全因死亡；（2）因心力衰竭再入院；（3）持續性室性心律失常；（4）心律轉復除顫器植入（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）治療。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經山東省立醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2023-619。

納入標準：（1）≥18周歲；（2）符合2013年歐洲心臟病學會專家共識診斷標準[17]；（3）選擇性冠脈造影或冠脈CTA 檢查排除冠狀動脈疾病。排除標準：（1）存在高血壓性心臟病、冠心病、肥厚型心肌病等其他心臟疾病者；（2）患有自身免疫性疾病、惡性腫瘤或其他急性危重性疾病；（3）從出現心臟癥狀到入院的時間超過30 天；（4）CMR 圖像質量欠佳者；（5）臨床資料不完整；（6）失訪的患者。

1.2 方法

1.2.1 掃描方案

所有患者均在3.0 T 磁共振掃描儀（MAGNETOM Prisma, Siemens Healthcare, Germany）使用18 通道心臟線圈進行檢查。掃描序列包括：（1）電影序列，采用標準的平衡穩態自由進動（balanced steady-state free precession, bSSFP）序列采集心底至心尖短軸位及二腔心、三腔心、四腔心層面圖像，翻轉角80°，TR 3.26 ms，TE 1.43 ms，層厚7 mm；（2）LGE，在注射0.2 mmol/kg 釓噴酸葡胺（北京北陸藥業股份有限公司，中國）10 min 后采用相位敏感反轉恢復（phase-sensitive inversioin recovery, PSIR）序列進行采集，翻轉角80°，TR 3.0 ms，TE 1.4 ms，層厚7 mm；（3）T1 mapping，采用模式的改良Look-Locker 反轉恢復（modified look-locker inversion recovery, MOLLI）序列，分別在靜脈注入釓噴酸葡胺前和15 min 后進行掃描，采集基底、中層及心尖3 個短軸層面的Native T1 mapping（翻轉角35°，TR 2.77 ms，TE 1.15 ms，層厚8 mm）和Post T1 mapping （翻轉角20°，TR 2.44 ms，TE 1.01 ms，層厚8 mm）圖像。

1.2.2 圖像分析

由兩名具有10年以上工作經驗的影像科主治醫師分析圖像。使用軟件CVI42（version 5.12.1, Circle Cardiovascular Imaging Inc.）利用半自動方法逐層勾勒心肌心外膜和心內膜輪廓，計算心功能相關參數、LGE 占左心室質量百分比（心肌灰度閾值比正常心肌平均信號強度高5 個標準偏差判定為LGE 陽性區域）、native T1 mapping 值、post T1 mapping 值、細胞外體積（extracellular volume, ECV）值。使用軟件Research Mass（MASS 5.1，Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands）利用半自動方法勾勒LGE 短軸位全層圖像的心肌心外膜和心內膜輪廓（圖1），并按照公式（1）[13,18]自動計算左心室熵：

圖1 基于心臟磁共振晚期釓增強圖像測量左心室熵的示意圖。左心室晚期釓增強圖像短軸位（1A）及測量結果（1B）。紅色：左心室心內膜線；綠色：左心室心外膜線。ROI：感興趣區；Min：最小值；Max：最大值。Fig.1 Diagrams of left ventricular entropy measurement based on cardiac magnetic resonance late gadolinium enhancement images.Left ventricular late gadolinium enhancement short axis (1A) and measurement results (1B).Red: left ventricular endocardium line; Green: left ventricular epicardial line.ROI: region of interest; Min: minimum; Max: maximum.

其中，P（Xi）代表信號強度可能分布的概率，Xi代表信號強度，b代表選擇基數（軟件默認為2）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件和MedCalc 15.0軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗對連續變量進行方差齊性檢驗，符合正態分布的變量以均數±標準差表示；不符合正態分布的變量則以中位數（四分位間距）表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗進行比較分析。分類資料以例（百分比）表示，采用費舍爾精確檢驗比較兩組間的差異性。采用生存函數分析（Kaplan-Meier法，K-M）繪制生存曲線，應用Log-rank檢驗K-M 曲線。通過受試者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲線分析，計算曲線下面積（area under the curve, AUC）分析評估預測價值、特異度與敏感度，采用DeLong 檢驗對比AUC 的差異。采用組內相關系數（intra-class correlation coefficient, ICC）評估左心室熵在兩個觀察者內和觀察者間測量的一致性，ICC＞0.75 說明一致性較好。P＜0.05為差異有統計學意義（雙尾）。

2 結果

2.1 臨床資料分析

經過391（221～835）天隨訪后，14 例患者發生MACE，其中1例院內死亡、3例行ICD治療、6例發生心衰、4 例發生室性心動過速。預后不良組患者胸痛（P=0.037）和暈厥（P=0.044）的發生率較預后良好組患者更高。NT-proBNP 水平在預后良好組和預后不良組之間的差異具有統計學意義（P=0.004），其余實驗室及心電圖指標差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者的臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of two groups

2.2 熵與心肌炎預后的關系

預后不良組較預后良好組有較高的LGE 占左心室百分比（P=0.044）、左心室熵值（P＜0.001）、native T1 mapping 值（P=0.045）以及ECV 值（P=0.022），組間差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組患者的CMR特征Tab.2 Baseline CMR characteristics of two groups

2.3 熵對心肌炎不良預后的預測價值

ROC 曲線分析顯示，左心室熵、LGE占左心室百分比、Native T1、ECV、NT-proBNP 預測心肌炎患者發生不良預后的AUC 分別為0.871、0.681、0.680、0.707、0.760，敏 感 度 和 特 異 度 分 別 為78.6% 和83.2%、78.6% 和33.4%、78.6% 和40.5%、92.9% 和40.5%、78.6%和57.2%，見圖2。DeLong 檢驗顯示左心室熵與LGE 占左心室百分比（P=0.045）、Native T1（P=0.039）、ECV（P=0.045）的AUC 值差異具有統計學意義，與NT-proBNP 的AUC 值差異無統計學意義（P=0.221）。以左心室熵預測心肌炎患者發生不良預后的ROC 曲線得出的最佳界值分類做K-M 生存曲線，左心室熵≥7.805 組總體生存率低于左心室熵＜7.805 組（P＜0.001），見圖3A。以NT-proBNP 預測心肌炎患者發生不良預后的ROC曲線得出的最佳界值分類做K-M 生存曲線，NT-proBNP≥864.75 組總體生存率低于左心室熵＜864.75組（P＜0.001），見圖3B。

圖2 預測心肌炎患者不良預后的ROC 曲線。圖3 左心室熵與心肌炎患者預后的K-M生存曲線。左心室熵心肌炎患者預后的K-M 生存曲線（3A）及NT-proBNP 心肌炎患者預后的K-M 生存曲線（3B）。ROC：受試者工作特征；LGE：晚期釓增強；ECV：細胞外體積；Native T1：增強前T1 值；K-M：生存函數分析；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。Fig.2 ROC curve for poor prognosis of patients with myocarditis.Fig.3 K-M survival curves based on left ventricular entropy for prognosis of patients with myocarditis.K-M survival curves based on left ventricular entropy (3A) and NT-proBNP (3B) for prognosis of patients with myocarditis.ROC: receiver operating characteristic; LGE: late gadolinium enhancemen; ECV: extracellular volume; Native T1: T1 value of unenhanced T1 mapping; K-M: Kaplan-Meier; NT-proBNP:N-Terminal pro-brain natriuretic peptide.

2.4 一致性評估

由兩名具有10年以上工作經驗的放射學診斷醫師測量左心室熵，觀察者內ICC=0.979（P＜0.05）、觀察者間ICC=0.968（P＜0.05），表明在LGE 圖像上測量左心室熵具有較高的可靠性和良好的重復性。

3 討論

本研究采用回顧性研究的方法，探討了基于CMR 成像LGE 的心肌信號強度異質性在心肌炎患者預后中的價值，結果顯示：左心室熵較LGE 占左心室百分比、Native T1、ECV 能更加準確地預測心肌炎患者的預后，其敏感度和特異度可達78.5%、83.2%。這是國內首次通過左心室熵評估心肌炎患者預后的研究。左心室熵能協助臨床預測心肌炎患者不良預后的發生，指導臨床盡早做好防治措施，從而改善心肌炎患者的預后。

3.1 左心室熵與心肌炎患者MACE的相關性

左心室熵是CMR 的衍生參數，可以直接評估整個左心室心肌LGE 圖像信號強度的分布情況[13]。一項對130例擴張型心肌病患者隊列研究顯示，左心室熵是其發生心律失常的獨立預測因子，K-M 生存曲線分析顯示，左心室熵值較高組的患者更需要接受ICD 治療（P=0.03）[13]。一項回顧性研究發現，左心室熵值較高的心肌致密化不全的患者更容易發生主要心血管不良事件（P＜0.001）[19]。本研究證實不良預后組的左心室熵值升高（P＜0.001），左心室熵以7.805 為最佳界值，當左心室熵≥7.805 時心肌炎患者有更大的概率發生MACE（P＜0.001），具有較高的臨床應用價值，可指導臨床預測心肌炎患者不良預后的發生，盡早做好防治措施。近期，ANTIOCHOS等[14]發現，左心室熵是室性心律失常患者不良預后的獨立危險因素，并且在LGE 陰性的室性心律失常患者中，左心室熵仍對不良預后具有獨立的預測價值，這表明左心室熵可識別心肌紋理中更細微的差異，能夠對傳統LGE量化方法進行補充。

3.2 左心室熵評估左心室心肌LGE 圖像信號分布的異質性

左心室熵是半自動勾畫LGE 圖像的左心室心內膜和心外膜輪廓后由軟件自動計算的，操作簡單，不須設定閾值，并且可避免視覺判斷的誤差。本研究中左心室熵在觀察者內和觀察者之間的測量均有較好的一致性。LGE 能夠反映心肌壞死和纖維化的位置和范圍[20]。研究表明LGE 的存在以及LGE 占左心室質量百分比是心肌炎患者發生不良預后的獨立預測因素，并且前室間隔LGE 與不良預后顯著相關[21-23]。LGE 的量化方法主要包括2、3、4、5、6 或7 個標準差（SDs）閾值法、半最大值全寬度（full width at half maximum，FWHM）法和目視量化法[23]。然而，不同觀察者間LGE 的目視結果會有差異，因此無法保證其準確性。此外，LGE 量化技術需要纖維化區域和正常心肌之間存在一定的對比度[24]，部分心肌炎患者LGE 程度較低，若選取較高的標準差閾值，可能會低估LGE 的范圍。本研究證明左心室熵對心肌炎患者發生MACE 有較好的預測價值，并且DeLong 檢驗顯示左心室熵與LGE 占左心室百分比的AUC 值差異具有統計學意義（P=0.045）。Native T1 mapping和ECV 可以檢測心肌彌漫性纖維化[25]。研究表明Native T1 mapping和 ECV 對心肌炎的診斷敏感性和特異性都很高[26-29]。Native T1 mapping可以監測心肌炎的愈合情況，有助于對心肌炎患者進行臨床分期[30]。THAVENDIRANATHAN 等[31]對免疫檢查點抑制劑相關心肌炎患者進行回顧分析，發現78%的免疫檢查點抑制劑相關心肌炎患者的Native T1 mapping 值升高，且Native T1 mapping 升高的患者更容易發生MACE。但是，T1 mapping 的掃描層數有限且其圖像質量極易受到運動偽影的影響[32-33]。此外，磁場強度、采集序列的選擇和患者個人情況也會對T1 mapping 及ECV 產生影響[34]。與 T1 mapping和ECV相比，LGE的掃描時間更短，空間分辨率和精確度更高。左心室熵有助于補充Native T1 mapping和ECV在檢測心肌纖維化方面的不足。

3.3 NT-proBNP與心肌炎患者MACE的相關性

腦鈉肽前體（pro-brain natriuretic peptide, pro-BNP）主要由心室合成，可排鈉、利尿及拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統[35]。在心室擴張或超負荷時，pro-BNP的分泌量增加并入血分解成BNP、NT-proBNP。心肌炎患者心肌結構、功能以及能量供應的破壞，心室內血液積聚，心肌負荷加重，可引起NT-proBNP 水平增加[36-37]。在急性期暴發性心肌炎患兒的NT-proBNP明顯升高，在恢復期其NT-proBNP明顯降低[38]。另有研究表明NT-proBNP 是心血管病患者心血管事件及死亡的危險因素[39-40]。本研究結果中，預后不良組患者的NT-proBNP 水平較預后良好組患者高，且以864.75 為最佳界值，當NT-proBNP≥864.75 時心肌炎患者有更大的概率發生MACE（P＜0.001），可用于對心肌炎患者進行動態監測，為后期治療提供幫助。

3.4 局限性

本回顧性研究存在一些局限性：（1）樣本量相對較小的單中心研究，需擴大樣本量進一步研究，使研究方案更加完善、結果更有說服力；（2）在丹麥的一項大型隊列研究中[41]，AM 患者MACE 的發生率為21.6%，本研究中MACE 的發生率為25.0%，但由于預后不良組病例數量較低，存在過度擬合數據的可能，需擴大樣本量進一步驗證；（3）入組的心肌炎患者均是根據臨床標準診斷的，未行心內膜心肌活檢。

4 結論

綜上所述，左心室熵是衡量心肌LGE 圖像信號強度分布異質性的一種客觀且有較高可重復性的方法，對心肌炎患者的預后評估有一定的參考價值，能夠提示臨床采取相應的臨床決策，以降低心肌炎患者MACE的發生率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王錫明設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；劉方圓起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本研究的數據；高艷、王文先、史榮超、李莎獲取、分析本研究數據，對稿件重要內容進行了修改；王錫明獲得國家自然科學基金項目資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。