不同劑量艾司氯胺酮對剖宮產術后產婦抑郁及疼痛程度的影響*

朱玉昌，侯璐璐，湯富學，王 麗，高 靜，馬健輝

（1.青島大學附屬山東省婦幼保健院，山東濟南 250014； 2.青島大學附屬泰安市中心醫院，山東泰安 271000； 3.山東省濰坊市人民醫院，山東濰坊 261000）

2019 年，我國剖宮產率為43.40%。隨著“三孩”政策的放開和高齡產婦的增加，剖宮產率呈明顯上升趨勢。約20%的產婦在剖宮產術后急性期經歷劇烈疼痛，無疑升高了術后慢性疼痛和產后抑郁癥（PPD）的發生率［1］，并對母乳喂養和新生兒護理產生了負面影響［2］。艾司氯胺酮抗抑郁作用與劑量有關，剖宮產術后鎮痛中小劑量應用艾司氯胺酮可在一定程度上減少阿片類藥物的應用，降低術后PPD 的發生率［3］。在全身麻醉腹部大手術中，術前和術中重復靜脈注射艾司氯胺酮，不僅減少了鎮痛藥物的用量，而且不會明顯增加精神類不良反應［4］。中、高劑量艾司氯胺酮均可產生快速、有效的抗抑郁作用［5］，但在剖宮產術后鎮痛中應用的報道較少，且安全性及抗抑郁機制尚需研究。為更好地發揮艾司氯胺酮的鎮痛、抗抑郁作用，尋求艾司氯胺酮的最佳劑量顯得尤為重要。既往研究證實，艾司氯胺酮不僅具有較強的麻醉作用及鎮靜、鎮痛和抗抑郁作用［6］，還可減少術后鎮痛藥物的用量，延長鎮痛時間，預防阿片類藥物誘發的痛覺過敏［7］，改善抑郁癥狀，減輕自殺意念［8］。有研究顯示，艾司氯胺酮可能是剖宮產術后鎮痛的理想用藥，且中、高劑量在提高產婦鎮痛效果的同時，可能還會進一步降低PPD 的發生率，提高患者的滿意度。基于此，本研究中探討了不同劑量艾司氯胺酮對剖宮產術后產婦抑郁及疼痛程度的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：診斷為抑郁癥［9］；愛丁堡產后抑郁量表（EPDS）評分≥10分；單胎妊娠；年齡20～40歲；美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ-Ⅱ級；體質量指數不超過35 kg/m2。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（批件號為NSFC：NO.2021-038），患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：存在妊娠期嚴重并發癥；器質性或藥源性抑郁癥。

病例選擇與分組：根據EPDS 評分，采用StatBox 在線統計計算系統進行樣本量估算，按1∶1∶1 分配，設α=0.05，1-β=0.8，脫落率5%，每組所需樣本為110例。選取青島大學附屬山東省婦幼保健院2021 年10 月至2022 年10 月收治的行剖宮產產婦330 例，按隨機數字表法分為對照組、低劑量組、高劑量組，各110例。3組產婦一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組產婦一般資料比較（n=110）Tab.1 Comparison of the postpartum women′s general data among the three groups（n = 110）

1.2 方法

術前6～8 h 禁食、禁飲，入手術室后常規監測心電圖、血氧飽和度及無創血壓，面罩吸氧。采用腰硬聯合方式麻醉，0.75%羅哌卡因1.8～2.0 mL 用腦脊液稀釋至2.5 mL，10 s 內推注完畢，置入硬膜外導管。術中，麻醉平面維持在T6～8水平，如有血壓下降，則予去氧腎上腺素或麻黃素靜脈注射。術后，使用一次性機械靜脈鎮痛泵。術畢，行患者自控鎮痛（PCIA）。對照組產婦予枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格為每支1 mL∶50 μg < 按C22H30N2O2S 計>）50 μg + 酒石酸布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020454，規格為每支1 mL∶1 mg）10 mg+鹽酸昂丹司瓊注射液（山東齊魯制藥有限公司，國藥準字H10970064，規格為每支4 mL∶8 mg<按C18H19N3O 計>）8 mg。低劑量組產婦予枸櫞酸舒芬太尼注射液50 μg + 鹽酸艾司氯胺酮注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20193336，規格為每支2 mL∶50 mg）0.6 mg/kg+酒石酸布托啡諾注射液10 mg + 鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg。高劑量組產婦予枸櫞酸舒芬太尼注射液50 μg +鹽酸艾司氯胺酮注射液1.2 mg/kg+ 酒石酸布托啡諾注射液10 mg+ 鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg。3 組產婦所用藥物均用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 mL。設置鎮痛泵參數：持續輸注量2 mL/ h，自控給藥劑量每次0.5 mL，自控給藥時間15 min，鎮痛持續時間48 h。若產婦視覺模擬評分法（VAS）評分不低于4 分或自控按壓給藥2 次疼痛緩解不明顯，則靜脈給予40 mg 帕瑞昔布鈉輔助鎮痛，根據疼痛程度可間隔6～12 h 給予20 mg或40 mg，24 h總量不超過80 mg。

1.3 觀察指標

主要觀察指標：1）術后抑郁情況。采用EPDS 評估產婦術后3，7，28 d 的抑郁情況及PPD 發生率。2）術后疼痛程度。采用VAS 法評價術后4，12，24，48 h 靜息時和活動時的疼痛程度。

次要觀察指標：包括術后補救鎮痛率，以及惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、惡夢等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，兩組間比較行t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析；陽性率的比較采用Fisher 精確概率法分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 3組產婦不同時間點EPDS評分比較（±s，分，n=110）Tab.2 Comparison of EPDS scores among three groups at different time points（±s，point，n = 110）

表2 3組產婦不同時間點EPDS評分比較（±s，分，n=110）Tab.2 Comparison of EPDS scores among three groups at different time points（±s，point，n = 110）

注：與對照組比較，aP < 0.05；與低劑量組比較，bP < 0.05。表5 同。與本組產前比較，cP < 0.05；與本組術后3 d 比較，dP <0.05；與本組術后7 d比較，eP < 0.05。Note：Compared with those in the control group，aP < 0.05；Compared with those in the low - dose group，bP < 0.05（for Tab.2 and Tab.5）.Compared with those before delivery，cP < 0.05；Compared with those at 3 d after surgery，dP < 0.05；Compared with those at 7 d after surgery，eP < 0.05.

術后28 d 7.44±2.44ce 7.47±2.04cde 7.25±1.91de組別對照組低劑量組高劑量組產前6.70±2.00 6.63±2.22 6.93±2.15術后3 d 7.74±2.11c 6.45±2.24a 5.43±2.07abc術后7 d 9.32±1.76cd 8.58±1.64acd 5.48±2.11abc

表3 3組產婦術后不同時間點PPD發生情況比較［例（%），n=110］Tab.3 Comparison of the incidence of PPD among three groups at different time points after surgery［case（%），n = 110］

表4 3組產婦術后補救鎮痛應用情況及不良反應發生情況比較［例（%），n=110］Tab.4 Comparison of the application of three types of relief analgesia in postpartum women and the incidence of adverse reactions after surgery［case（%），n = 110］

表5 3組產婦術后不同時間點靜息時和活動時VAS評分比較（±s，分，n=110）Tab.5 Comparison of VAS scores at rest and activity time among three groups at different time points after surgery（±s，point，n = 110）

表5 3組產婦術后不同時間點靜息時和活動時VAS評分比較（±s，分，n=110）Tab.5 Comparison of VAS scores at rest and activity time among three groups at different time points after surgery（±s，point，n = 110）

注：與本組術后4 h比較，*P < 0.05；與本組術后12 h比較，#P < 0.05；與本組術后24 h比較，△P < 0.05。Note：Compared with those at 4 h after surgery，*P < 0.05；Compared with those at 12 h after surgery，#P < 0.05；Compared with those at 24 h after surgery，△P < 0.05.

組別對照組低劑量組高劑量組術后4 h靜息時3.21±0.79 2.64±0.82a 1.96±0.93ab活動時3.11±0.63*#△2.61±0.61a*#△1.84±0.64ab*#△活動時4.24±0.78 3.68±0.80a 3.01±0.75ab術后12 h靜息時3.81±0.94*2.90±0.92a*2.23±0.91ab*活動時4.59±0.78*3.97±0.77a*3.45±0.84ab*術后24 h靜息時3.11±1.01#2.41±0.61a*#1.77±0.79ab#活動時4.11±1.01#3.47±0.67a*#2.90±0.81ab#術后48 h靜息時2.02±0.59*#△1.85±0.56a*#△1.60±0.61ab*#

3 討論

抑郁情緒在孕產婦妊娠晚期和產后早期較常見［10］，不僅會加重術后疼痛程度和應激反應，影響術后康復，甚至可發展為產后精神病，嚴重影響母嬰關系。氯胺酮治療成人難治性抑郁癥可快速起效［11］，靜脈注射艾司氯胺酮可降低術后疼痛程度，減少阿片類藥物用量，但可能增加精神類不良反應［12］。艾司氯胺酮常與阿片類藥物復合用于術后自控鎮痛，背景輸注劑量為0.05～0.10 mg/（kg·h），不宜超過0.5 mg/（kg·h），PCIA 通常使用48～72 h［13］。復合阿片類藥物用于術后鎮痛時，可采用艾司氯胺1.25～1.5 mg/kg復合枸櫞酸舒芬太尼1.5～2 μg/kg 用于術后48 h 鎮痛［14］，艾司氯胺酮2 mg/kg 復合枸櫞酸舒芬太尼2 μg/kg 可明顯減輕產婦術后的抑郁程度［15］。

本研究結果顯示，與對照組比較，低劑量組和高劑量組產婦術后3 d 和7 d 的EPDS 評分均顯著更低，且高劑量組術后3 d 和7 d 的PPD 發生率顯著更低，表明高劑量艾司氯胺酮抗抑郁效果更好。艾司氯胺酮抗抑郁作用可能與其增加突觸后興奮性谷氨酸能神經遞質釋放有關，激活相關信號通路后增加腦源性神經生長因子合成，刺激前額葉皮層和扣帶回中樹突和突觸的生長，以抗抑郁［16］。本研究結果顯示，3組產婦術后28 d的PPD 發生率相當。分析原因，艾司氯胺酮代謝產物可激活雷帕霉素靶蛋白Ⅰ，增加腦源性神經營養因子（BDNF）的合成［17］，雷帕霉素信號途徑可刺激突觸的生長、可塑性和信號傳導，BDNF 參與突觸可塑性、神經元的發育和功能的調節。艾司氯胺酮通過以上多種途徑增加突觸的可塑性，從而發揮抗抑郁作用，抗抑郁效果呈劑量依賴性，且隨時間的延長，抗抑郁作用會明顯減弱［18］。

產婦剖宮產術后軀體活動時，會感覺刀口疼痛加重，尤其是第2 天下床活動時疼痛程度加劇。剖宮產術后間歇的宮縮會導致明顯的疼痛，嚴重影響產婦的睡眠質量。艾司氯胺酮可通過拮抗脊髓N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體，干擾疼痛信號傳導，阻滯中樞敏化的發生，并可減弱阿片類藥物導致的痛覺過敏［19］。術前應用艾司氯胺酮可改善宮頸癌患者術后的疼痛感，效果優于同等劑量的消旋氯胺酮［20］。YAO 等［21］的研究顯示，剖宮產術中單次給予小劑量艾司氯胺酮，可有效減輕術后切口和宮縮疼痛評分。與舒芬太尼相比，艾司氯胺酮聯合丙泊酚用于宮腔鏡手術鎮痛效果更好、更安全［22］。術前給予負荷量、術中持續泵注、術后持續靜脈鎮痛等不同給藥方式，艾司氯胺酮均可顯著提高術后鎮痛效果，并提升患者滿意度［4，23-25］。本研究結果顯示，與對照組比較，低劑量組和高劑量組產婦術后靜息和活動時的VAS 評分均顯著更低。3組產婦不良反應發生率相當，表明高劑量組用于剖宮產術后鎮痛、抗抑郁的安全性良好。

綜上所述，高劑量艾司氯胺酮可有效降低剖宮產產婦的產后抑郁評分及抑郁發生率，改善剖宮產術后的疼痛程度，且安全性良好。