膜增生性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積1例

朱曉丹，林傳明，陳懿建

（1. 贛南醫科大學第一臨床學院；2. 贛南醫科大學第一附屬醫院血液科，江西 贛州 341000）

膜增生性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積（Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits， PGNMID）是一類單克隆免疫球蛋白在腎小球沉積的疾病，屬于具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病（Monoclonal gammopathy of renal significance， MGRS）的一種類型。通常表現為腎病綜合征，包括血尿、蛋白尿、水腫，部分還可合并高血壓和低補體血癥（主要是補體C3）［1］。本病國內少見報道，無標準化治療，預后不佳。筆者報道1 例以血尿、蛋白尿為主要臨床表現的PGNMID，旨在提高對本病的認識，減少誤診和漏診。

1 病例資料

1.1 一般資料患者，男，57 歲，因“發現血尿、蛋白尿2 年余”于2022 年3 月7 日入院。患者于2020年體檢時發現尿蛋白（+），尿潛血（+），血肌酐85 μmol·L-1，偶伴雙下肢水腫，可自行消退；后患者于2021 年10月復查，尿蛋白（++），尿潛血（++），肌酐105 μmol·L-1，自覺夜尿增多，泡沫尿，伴有全身乏力，雙下肢水腫加重；2022 年2 月再次至我院門診復查，尿常規：蛋白質（++），潛血（++），肌酐161 μmol·L-1。既往史：有高血壓病史15 年余，血壓最高180/100 mmHg（1 kPa=7.500 62 mmHg），未規律口服藥物，血壓控制不佳；2009年、2018年急性腦梗死病史，未規律口服阿托伐他汀及阿司匹林。個人史、婚育史及家族史無特殊。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏64次·min-1（規則），呼吸19次·min-1，血壓158/77 mmHg，體重指數23.34。神清語利，查體合作，無皮疹，淺表淋巴結未觸及。呼吸平穩，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。心率64 次·min-1，律齊。腹軟、無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢凹陷性水腫。

1.2 實驗室檢查入院后檢查：尿液分析+尿沉渣定量：尿潛血（++），蛋白質（++），非鱗狀上皮（+），病理管型（+），紅細胞（+）；血紅蛋白110 g·L-1；尿微量白蛋白1 713.6 mg·L-1，尿蛋白定量1 348.5 g·（24 h）-1。生化：白蛋白31.7 g·L-1，球蛋白16.6 g·L-1，尿素11.7 mmol·L-1，肌酐172 μmol·L-1，腎小球濾過率47 mL·（min×1.73 m2）-1，尿酸577 μmol·L-1，鉀5.43 mmol·L-1，鈣2.08 mmol·L-1；A-ANCA 1∶10（+）；抗細胞漿抗體（+）。異常免疫球蛋白血癥診斷（血生化）：總蛋白50 g·L-1，白蛋白33.7 g·L-1，球蛋白16.3 g·L-1，IgG 5.98 g·L-1，IgA、IgM、Kappa 輕鏈、Lambda 輕鏈、補體C3、C4 均未見異常。血、尿免疫固定電泳無M 帶，尿本周蛋白陰性。乙肝五項、丙肝抗體、梅毒血清特異性抗體、艾滋病毒抗體、糞便常規和潛血無異常。抗核抗體滴度、抗ENA抗體、抗雙鏈DNA抗體滴度、抗腎小球基底膜抗體、血管炎三項自身抗體均陰性。

1.3 影像學檢查胸部CT：右肺下葉小結節鈣化灶；主動脈及冠狀動脈硬化；心臟增大；貧血征象；肝臟多發囊腫。雙腎及腎血管彩超：雙腎動脈血流阻力指數偏高（左腎動脈主干PSV 80.7 cm·s-1，RI 0.71；右腎動脈主干PSV 92.6 cm·s-1，RI 0.73）；右腎96 mm×43 mm，實質厚9 mm；左腎97 mm×49 mm，實質厚9.7 mm；左腎小結石（3 mm×2 mm）；右腎聲像未見明顯異常。心臟彩超：EF 71%，左房輕度增大（LADd：38 mm，LADs：43 mm）；升主動脈稍寬并主動脈硬化；三尖瓣反流（輕度）；左室收縮功能正常范圍。雙側腎上腺彩超未見異常。消化系彩超：肝臟回聲較密、較粗；肝囊腫，膽囊、胰腺、脾臟未見異常。

1.4 腎臟組織病理檢查光鏡：腎活檢組織可見17 個腎小球，其中2 個腎小球球性硬化。其余腎小球系膜細胞和基質中-重度增生，呈結節狀改變，系膜區、內皮下嗜復紅蛋白沉積，腎小球毛細血管襻分葉狀，毛細血管腔狹窄、閉塞，基底膜增厚，可見節段性系膜插入及雙軌形成，未見血管瘤樣擴張及“睫毛樣”結構，未見釘突樣結構，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成，少數腎小球球囊周有輕度纖維化。腎小管上皮細胞顆粒變性，可見少量蛋白管型，灶狀萎縮（萎縮面積約10%），腎間質灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，節段性玻璃樣變，管腔狹窄，未見紅染無結構樣物沉積。免疫熒光：IgG（+++）；IgM（+）；C3（+++）；C1q（+++）；IgG3（+++）；Kappa（+）；Fib、ALB、Lambda、IgG1、IgG2、IgG4、PLA2R、THSD7A、IgA 均陰性（圖1）。電鏡：腎小球毛細血管襻呈分葉狀，內皮細胞明顯空泡變性，局灶性內皮細胞增生，毛細血管襻受壓。腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞增生伴空泡變性。基底膜節段性增厚，厚度約400～700 nm，可見系膜插入。臟層上皮細胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合。系膜細胞和基質增生。內皮下、系膜區電子致密物沉積，上皮下偶見電子致密物沉積。部分腎小管萎縮，腎間質炎癥細胞浸潤伴膠原纖維增生。腎間質血管見個別毛細血管管腔內見紅細胞聚集（圖2）。腎臟免疫熒光見lgG、lgG3 及Kappa 毛細血管襻花瓣狀沉積；腎臟病理示膜增生性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積。骨髓活檢：骨髓增生不均一，漿細胞散在分布。剛果紅（-）。骨髓細胞學檢查、骨髓流式細胞檢測：未見異常。骨髓染色體核型分析：46，XY［20］。

圖1 腎組織病理檢查結果（免疫熒光）

圖2 腎組織病理檢查結果（電鏡）

1.5 治療患者入住我院腎內科時予以硝苯地平控釋片、甲磺酸多沙唑嗪緩釋片、馬來酸依那普利葉酸片、阿托伐他汀鈣、復發α-酮酸、尿毒清顆粒，降低肌酐、降壓、利尿等支持治療。后至我院血液科就診，于2022年3月25日、2022年4月25日、2022年5 月25 日行3 個療程BCD 方案（環磷酰胺500 mg d1、8；硼替佐米2 mg d1、4、8、11；地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）化療。患者第3 個療程結束后出現肺部細菌及真菌感染、急性心力衰竭、帶狀皰疹等并發癥。截至2022 年7 月26 日，患者尿液分析：尿潛血（++），蛋白質（++）；血常規：血紅蛋白77 g·L-1；生化：白蛋白30.0 g·L-1，球蛋白17.4g·L-1，尿素15.5 mmol·L-1，肌酐192 μmol·L-1，腎小球濾過率41 mL·（min.1.73 m2）-1，尿酸364 μmol·L-1。

2 討論

MGRS 的最新定義是一種產生腎毒性單克隆免疫球蛋白（Monoclonal immunoglobulin， MIg）且不符合先前定義的治療特定惡性腫瘤的血液學標準的克隆增殖性疾病［2］。PGNMID是MGRS的一個類型，2004 年NASR S H 等［3］首次報道了PGNMID，即一種以腎小球單克隆IgG 沉積為特征的疾病，腎活檢組織病理學表現為腎小球增生性病變［4］。PGNMID的發病機制尚不明確，認為是由內源性或外源性抗原刺激引發的免疫反應而導致腎小球中的MIg沉積和補體激活。

PGNMID 多見于50 歲以上患者［4］，大約20%的患者年齡＞70 歲［5］。PGNMID 患者的M 蛋白檢出率低，故臨床上通過血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、血清游離輕鏈和質譜分析等檢測來提高單克隆免疫球蛋白的檢出率。PGNMID 患者亦可通過骨髓活檢發現病理性克隆，概率為25%～42%［6-8］。除了以上2種確診方法外，腎活檢是最重要的確診手段。PGMIND 的腎臟病理診斷標準：⑴光鏡檢查：增殖性或膜增殖性腎小球腎炎（或非典型膜性腎小球腎炎）；⑵免疫熒光或免疫組化：腎小球單型沉積（單一IgG 亞型和單一輕鏈），通常為IgG3；很少只有IgG1、IgG2、IgA、IgM、LC 沉積；⑶電子顯微鏡檢查：顆粒狀電子致密沉積于系膜、內皮下和（或）上皮下；⑷臨床：缺乏冷球蛋白血癥的臨床或實驗室證據［9］。

PGNMID 是一種腎功能受損害性疾病，腎臟的表現多為非特異性，嚴重程度不一［4，7］。大多數患者會出現蛋白尿、血尿、水腫、腎功能損害、低補體血癥（主要是補體C3）以及高血壓［10］。國際腎臟病和單克隆丙種球蛋白病研究小組（IKMG）［11］建議根據累及腎臟的嚴重程度制定相應的治療方案：⑴對于CKD 1～2 期、蛋白尿＜1 g·d-1且無進展性疾病證據的患者，給予腎素-血管緊張素系統抑制劑以及支持性治療。⑵對CKD 1～2 期且蛋白尿＞1 g·d-1或疾病進展的患者及CKD 3～4期患者均需行化療，化療藥物首選環磷酰胺和硼替佐米，類CBD 方案。在一些年齡＜65歲的患者中，可以進行大劑量馬法蘭/自體造血干細胞移植（High-dose melphalan/autologous transplantation， HDM/ASCT）。B細胞來源的PGNMID采用利妥昔單抗為基礎的方案進行治療。⑶在適合腎移植的CKD 5 期患者中，實現完全血液學緩解是檢測到單克隆丙種球蛋白病患者的關鍵目標，應該強烈考慮HDM/ASCT。本例患者血尿游離輕鏈檢查及免疫固定電泳均未見異常，骨髓活檢未見漿細胞異常克隆，依靠腎活檢發現符合MPGN，同時伴IgG3-Kappa沉積。且本例患者具有PGNMID 的典型臨床表現特征，包括血尿、蛋白尿、腎功能損害等，排除其他引起單克隆免疫球蛋白沉積的腎小球疾病，如MIDD、淀粉樣變性、Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損害。故本例患者符合PGNMID診斷。

GUMBER R 等［6］的研究中88%接受克隆導向治療的患者出現腎臟反應，隨訪期間無終末期腎臟病（End stage renal disease， ESRD）率為100%。17 例接受治療的患者中有13 例（76%）對其初始治療有反應，其中6 例（35%）為完全反應（CR）。在反應者中，PR（n=13）的中位時間為5.2 個月（IQR，2.5～10.1 個月），CR（n=6）的中位時間為12.5個月（IQR，6.5～21.2個月）。該研究建議所有檢測到克隆的患者應接受克隆導向治療，未檢測到克隆的患者應接受針對潛在克隆的經驗性治療。ANDRéAU K 等［12］認為BCD 方案是治療單克隆丙種球蛋白病的首選方案。本例患者腎活檢有明確單克隆免疫球蛋白沉積，故需接受克隆導向治療。

在NASR S H 等［4］的30.3 個月的隨訪中，9 例接受RAS 阻滯劑單獨治療的患者，2 例為CR，2 例為PR，4 例為PRD，1 例（有嚴重腎小管萎縮和間質纖維化）進展為ESRD。最近，一項開放的2 期臨床試驗［13］中評估了達雷妥尤單抗（Daratumumab）在PGNMID患者中的療效，接受治療的10 例PGNMID 患者中有6 例PR，4 例CR（總反應率為100%）。雖有3 例患者出現復發，但有2 例在恢復達雷妥尤單抗治療后再次進入PR。

PGNMID 的療效評估標準主要為肌酐、腎小球濾過率以及24 h尿蛋白定量［6］，血液學反應的評估在MGRS 中也很重要［14］。一項回顧性研究［15］認為活檢時較高的血清肌酐水平及高比例的腎小球硬化是PGNMID 中ESKD 的獨立預后因素，這與NASR S H等［4］結論一致。PGNMID 預后較差，盡管進行免疫調節治療，仍有25% 的患者在2.5 年內進展到ESRD。本例患者就診時已為CKD 3 期，每天有1.35 g 蛋白尿，符合開始治療的指征。在行3 個療程的BCD 方案化療后，本例患者腎功能未見改善，且化療后出現肺部感染、急性心力衰竭、帶狀皰疹等并發癥。

PGNMID 誤診率較高，經常會被誤診為系膜增生性腎小球腎炎或膜增生性腎小球腎炎，延誤患者治療，多數患者就診時已達CKD 3 期。故當高度懷疑本病時，應進行腎活檢及腎組織IgG 亞型和輕鏈染色，避免漏診。早期診斷、早期治療不僅可減輕病情，還可逆轉重要臟器損害，改善患者預后。