基于SEER數據庫構建男性鼻咽鱗狀細胞癌患者預后模型

何 藹，吳清明

（1. 武漢科技大學醫學院，湖北 武漢 430065；2. 天門市第一人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，湖北 天門 431700）

鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種發生在鼻咽部上皮細胞的惡性腫瘤，絕大多數為鱗狀細胞癌，在全球范圍內發生率較低，但在中國南部和東南亞地區發生率較高［1-2］，由于非特異性癥狀和缺乏有效的生物標志物，大多數患者診斷時已是晚期，導致5 年生存率低［3］。其病理類型以鱗狀細胞癌多見，主要分為角化鱗狀細胞癌、非角化鱗狀細胞癌和基底樣鱗狀細胞癌［4］。NPC 是一種多因素疾病，主要包括與遺傳、種族、環境和生活方式相關的危險因素，根據《中國腫瘤登記年報》2005 年至2013年NPC 的數據資料顯示，男性NPC 的發病率及死亡率均高于女性［5］，而既往關于男性鼻咽癌預后報道較少，故本研究基于美國癌癥中心“監測、流行病學和最終結果”（Surveillance epidemiology and end results， SEER）數據庫中數據資料，研究男性NPC患者的預后轉歸情況，為我國男性NPC 患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象通過SEER*stat 8.4.0.1 軟件提取鼻咽鱗狀細胞癌患者的病例資料，組織學分類代碼（Histologic Type ICD-O-3）為8070、8071、8072，流程圖見圖1。

圖1 男性鼻咽鱗狀細胞癌患者篩選流程圖

1.2 納入標準①2010年至2015年診斷為鼻咽鱗狀細胞癌的患者；②腫瘤組織學陽性；③男性患者。

1.3 排除標準①鼻咽部其他腫瘤患者；②組織學診斷不明患者；③種族、手術情況、T 分期、N 分期、局部淋巴結轉移未知患者；④骨轉移、腦轉移、肝轉移、肺轉移情況未知患者；⑤女性患者。

1.4 研究資料納入研究的變量見表1，對連續性變量（年齡）進行正態性檢驗（Shapiro-Wilk 檢驗），P＜0.05為不符合正態分布，中位年齡為58歲。

1.5 統計學處理數據采用IBM SPSS 26.0 軟件（IBM，Armonk，NY，USA）和R 版本4.1.2 軟件（https：//www. r-project. org/）進行統計分析，計數資料以n（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher 精確概率法比較組間差異；計量資料不符合正態分布中位數（四分位數間距）表示；對不符合正態分布與方差齊性的兩組間連續性變量資料采用非參數檢驗中Mann-Whitney U 檢驗，首先對建模組采用最小絕對值收斂和選擇算子算法（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸對自變量進行篩選，通過多因素Cox 回歸分析，向后LR 法篩選出自變量，篩選出男性鼻咽鱗狀細胞癌患者預后模型，運用R軟件相關包對模型進行圖形繪制受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線、校準曲線、臨床決策曲線評估模型的適用性，繪制不同時間點（1 年、3 年、5 年）曲線，將模型以列線圖形式可視化展示出來。最后根據預后模型計算風險評分，根據中位值分為高風險組及低風險組，分別繪制高風險組及低風險組生存分析曲線。檢驗水準α=0.05。

表 1 生存分析變量賦值表

2 結果

2.1 建模組與驗證組一般資料比較將建模組與驗證組進行兩兩比較，建模組及驗證組肺轉移情況比較，差異有統計學意義（P=0.014），其余2組自變量差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 建模組、驗證組一般資料比較

2.2 變量篩選及模型構建通過LASSO 回歸對自變量進行篩選，見圖2。最小誤差時篩選出自變量個數為9，選擇向后LR法最終篩選出6個自變量，即T分期、M分期、年齡、腦轉移、肝轉移、肺轉移，以6個自變量構建多因素Cox 預后回歸模型，記為模型A；選擇1 倍最小標準差處時自變量個數為2，包括年齡、M 分期，以2 個自變量構建多因素Cox 預后回歸模型，記為模型B，模型A 與模型B 進行似然比檢驗，P=0.000 2，模型A 的赤池信息準則3 092.062 1小于模型B 的赤池信息準則3 105.858 9，選擇赤池信息準則最小為最優模型，最終選擇模型A 為最優模型，并且對模型A 中篩選變量的進一步納入多因素Cox 回歸進行分析，結果顯示T 分期、M 分期、年齡、腦轉移、肝轉移、肺轉移是男性鼻咽鱗狀細胞癌預后的危險因素，年齡大于58 歲，預后風險比例增加約2.054 倍；伴有遠處轉移的患者其預后風險增加2.461 倍；伴有肝轉移患者預后風險增加1.946倍；伴有腦轉移患者預后風險增加2.828倍；伴有肺轉移患者預后風險增加1.659 倍；T3及T4期患者預后風險增加約1.741 倍，見表3。最后將模型以nomogram圖及森林圖可視化展示出來，見圖3。

表3 男性鼻咽鱗狀細胞癌患者多因素Cox回歸結果（建模組）

圖2 LASSO回歸進行自變量篩選

圖3 男性鼻咽鱗狀細胞癌患者生存預后Nomogram圖及森林圖

2.3 模型評估繪制出建模組及驗證組1年、3年、5年ROC曲線、校準曲線、臨床決策曲線。建模組和驗證組的C-index 分別為0.676（95%CI：0.642～0.701）和0.668（95%CI：0.619～0.717），建模組和驗證組均具有良好的區分能力，見圖4A、圖4B；建模組1 年、3年、5年AUC分別為0.722、0.709、0.662，驗證組1年、3 年、5 年AUC 分別為0.717、0.711、0.674，繪制出各個時間段的AUC 曲線，顯示模型具有較好的區分能力，見圖4C；繪制出建模組及驗證組1 年、3 年、5 年生存率的校準曲線，建模組較驗證組更接近預測值，具有更好的預測性能，見圖5。臨床決策曲線表明，在某個特定的閾概率范圍內，建模組及驗證組均具有良好的臨床獲益性，總體上本模型在預測1年、3年、5年生存率均有良好的凈獲益，見圖6。

圖4 建模組和驗證組ROC曲線及時間依賴性AUC曲線

圖5 建模組及驗證組1年、3年、5年生存率校準曲線

圖6 建模組及驗證組1年、3年、5年臨床決策曲線

2.4 風險再評估根據模型預后風險評分中位數將樣本分為高風險組及低風險組，并且從小到大排列后做成散點圖，繪制各個自變量表達的熱圖，見圖7。繪制高、低風險組生存分析曲線，結果顯示建模組及驗證組高低風險的生存分析曲線上差異有統計學意義，見圖8。

圖7 風險評分散點圖及熱圖

圖8 高、低風險組生存曲線圖

3 討論

LASSO 回歸是一種懲罰性線性回歸模型，使得相對不重要的變量系數變為0，排除在建模之外，選擇對結局變量影響較大的自變量并計算相應的回歸系數，得出最終預測模型，因此可以作為一個變量選擇工具［6］，在生物醫藥領域中廣泛應用。本研究首先選擇可能影響男性NPC 患者的自變量因素，通過LASSO 回歸篩選自變量，再通過多因素Cox 回歸構建預后模型，最后得出男性NPC 預后危險因素為T 分期、M 分期、年齡、腦轉移、肝轉移、肺轉移。趙光等［7］研究發現，早期NPC 5 年生存率為89.7%，中晚期NPC 5 年生存率降至75%［8］，高于本研究建模組與驗證組男性NPC 5年生存率。一方面可能由于檢查技術的提高，窄帶成像可以改善黏膜微血管模式的可視化，大幅度提高疾病診斷的陽性率，能夠識別早期NPC［9］；另一方面可能排除了女性NPC及其他缺失數據的影響。鼻咽癌目前主要治療策略是化療和放療，治療方式的選擇主要取決于疾病的分期，NPC臨床分期多采用美國癌癥聯合會發布的分期標準，對于早期NPC 患者，特別是對于T1～2N1期NPC 患者，采用局部放療或者調強適形放射治療，治愈率可高達90%［10-11］。根據NPC 病理類型及患者的全身狀態，可采用誘導化療、同步化療及輔助化療等多種治療手段，對于分化程度較差、惡性程度較高的NPC，還可以考慮進一步行生物靶向治療和免疫治療，當然，對于病變局限的早期NPC，也可選擇手術切除，均可取得較為良好的效果。吳事海等［12］對691 例鼻咽癌患者進行分析發現，年齡、T 分期及N分期是影響預后生存率的危險因素。蘇勝發等［13］對868例鼻咽癌患者進行回顧性分析發現，T分期及N 分期是影響鼻咽癌預后的不利因素，遠處轉移往往是調強放療失敗原因之一，這與本研究預后基本一致，本研究結果顯示N分期與預后無明顯相關，可能是由于本研究病例以N0及N1為主（672/1 174）。肝臟血供豐富，如伴發轉移時預后較差，HUI E P 等［14］對2 915例NPC患者行回顧性研究發現，肝轉移患者的生存時間明顯短于肺轉移及骨轉移。陳雪等［15］對52 例初治轉移性鼻咽癌進行預后分析發現，肝轉移是初治轉移性鼻咽癌預后的不良因素，本研究結果顯示肝轉移患者死亡風險提高了近2倍。

男性不同于女性，大部分男性存在一定的不良飲食習慣，例如熬夜、酗酒、肥胖等，顯著增加了鼻咽癌疾病的發病率及死亡率。雖然本次研究結果較好顯示男性NPC 預后危險因素，但仍有以下幾點不足之處：①實驗室檢查數據及既往史缺失，例如：吸煙史、飲酒史、EB病毒感染病史等，可能對統計結果造成影響；②SEER 數據庫納入人群種類主要包括白種人、黑種人等，本研究排除了種族對結果的影響，可能對此次結果產生影響；③雖然對SEER 數據庫數據集分為建模組及驗證組，但缺乏外部數據集驗證，準確性可能會有一定的影響；④遺傳因素可能對NPC 疾病的發生有影響，缺乏基因檢測的數據資料。

綜上所述，本研究確定了男性NPC 患者生存的危險因素，在一定程度上有助于臨床醫師預估疾病的5 年生存率。T 分期、M 分期、年齡、腦轉移、肝轉移、肺轉移是男性NPC 患者獨立的預后危險因素。該模型有助于指導臨床醫師做出治療方案的選擇，延長患者生存率。