冷加壓試驗心肌灌注顯像對INOCA 患者血管痙攣性心絞痛診斷價值的研究

鹿存芝 傅寧 鹿峰 王亞楠 吳倩 賈英男

徐州市中心醫院核醫學科，徐州 221009

流行病學研究結果表明，45%～60%的胸痛患者行冠狀動脈造影后被診斷為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（ischaemia and non-obstructive coronary arteries，INOCA），其中大部分患者為冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）和微血管功能障礙[1]。CAS 在東亞國家的發病率較高[2]。我國研究者報道，存在靜息性胸痛且冠狀動脈造影提示心外膜血管狹窄＜50%的患者中，75%的患者的CAS激發試驗結果為陽性[3]。CAS 綜合征包括心絞痛、心肌梗死、猝死、心力衰竭和無癥狀性心肌缺血[4]，其診斷和治療具有十分重要的臨床意義。冠狀動脈內乙酰膽堿激發試驗是診斷CAS 的“金標準”[5]，但由于國內缺乏乙酰膽堿藥源，因此其臨床應用受限。本研究采用冷加壓試驗（cold press test，CPT）心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）誘發內皮依賴的心外膜和微血管痙攣，作為INOCA患者血管痙攣性心絞痛的無創性診斷方法，為該類患者的診斷提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年1 月至2023 年6 月于徐州市中心醫院住院的676 例有心絞痛或胸悶憋喘等心絞痛等同癥狀的疑似INOCA 患者的臨床資料，其中男性439 例、女性237 例，年齡（49.3±20.4）歲。納入標準：有心絞痛或胸悶憋喘等心絞痛等同癥狀；冠狀動脈血管狹窄＜50%。排除標準：有梗阻性冠心病、急性心肌梗死、心力衰竭和瓣膜性心臟病。所有患者均行CPT 和靜息MPI 并于檢查前簽署了知情同意書。本研究經徐州市中心醫院倫理委員會批準（批準號：XZXY-LJ-20180118-016）。

1.2 CPT 和靜息MPI 顯像方法

所有患者均行靜息和CPT 2 種不同狀態下的MPI（二日法）。

靜息MPI 檢查前患者需空腹4 h 并停服心血管活性藥物24 h，靜脈注射99Tcm-MIBI（徐州原子高科醫藥股份有限公司）740 MBq 后進食脂餐，90 min 后行門控圖像采集。

所有患者于靜息MPI 次日行CPT MPI，患者一只手或足浸入0～5℃的冰水中冷刺激90 s，靜脈注射99Tcm-MIBI 740～925 MBq 后進食脂餐，90 min后行門控圖像采集。

CPT 和靜息MPI 均使用德國Siemens intevo T6 雙探頭SPECT/CT 儀。患者仰臥于檢查床上，雙臂抱頭。采集條件：低能高分辨準直器，放大倍數2.0，矩陣128×128，窗寬20%，雙探頭180°采集，雙探頭呈 90°排列，自右前斜 45°至左后斜45°，共旋轉180°，采集 32 個投影，每個投影采集 15 s。采用有序子集最大期望值法（OSEM）進行圖像重建，得到左室心肌短軸、水平長軸、垂直長軸圖像及半定量參數。

1.3 圖像分析

由2 名具有主治醫師以上職稱的核醫學醫師根據《SPECT 心肌灌注顯像技術與圖像處理要點專家共識（2019 版）》[6]獨立判斷患者心肌缺血的程度，意見不一致時協商達成一致。依據心肌顯像劑分布5 分法評估標準、灌注缺損半定量參數及缺損程度評估獲得負荷總積分（summed stress score，SSS）、靜息總積分（SRS）、總灌注缺損（total perfusion defect，TPD）等半定量參數[6]。SSS 0～3 分為正常，4～8 分為輕度異常，9～13 分為中度異常，＞13 分為重度異常。TPD＜10%為輕度缺損，10%≤TPD＜20%為中度缺損，TPD≥20%為重度缺損。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

676 例患者中，有焦慮癥狀者456 例、吸煙者151 例、高脂血癥者405 例、高血壓者300 例、糖尿病者358 例。CPT MPI 結果陰性[CPT（-）組]和結果陽性[CPT（+）組]患者分別為202 例和474例，2 組中有焦慮癥狀的患者占比的差異有統計學意義（P＜0.05）。2 組患者其他一般資料的差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 冷加壓試驗心肌灌注顯像結果陽性和結果陰性的2 組患者臨床特征的比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of two groups of patients with positive and negative results of cold press test myocardial perfusion imaging

2.2 CPT 和靜息MPI 患者心肌缺血情況的比較

676 例患者中，靜息MPI 顯像正常441 例、缺血235 例，CPT 和靜息MPI 顯像均正常（SSS 和靜息總積分均為 0 分）202 例（29.9%）。根據SSS結果，輕度心肌缺血患者299例（44.2%）、中度心肌缺血患者156 例（23.1%）、重度心肌缺血患者19 例（2.8%）。根據TPD 結果，輕度心肌缺血患者318 例（47.0%）、中度心肌缺血患者136 例（20.1%）、重度心肌缺血患者20 例（3.0%）。根據缺血部位不同，跨壁心肌缺血患者331 例（49.0%）、心尖部心肌缺血患者349 例（51.6%）、心內膜下心肌缺血患者277 例（41.0%）。CPT 誘發心肌缺血患者372 例（55.0%），反向再充填患者102 例（15.1%）。CPT和靜息MPI 患者心肌缺血情況見表2，CAS 性心肌缺血患者的缺血程度大多數為輕中度，少數為重度。典型病例的MPI 圖見圖1～圖4。

圖1 心外膜局灶型CAS 伴ST 段上抬心肌缺血患者（男性，63 歲）的CPT 和靜息MPI 圖 第1、3 排為CPT MPI 圖，第2、4 排為靜息MPI 圖。CPT MPI 圖示輕中度心肌缺血，累及前壁、心尖、下壁、側壁（箭頭所示），TPD=10%，TID=1.1，提示冠狀動脈痙攣性心肌缺血，伴心絞痛發作。CAS 為冠狀動脈痙攣；CPT 為冷加壓試驗；MPI 為心肌灌注顯像；TPD 為總灌注缺損；TID 為一過性缺血性擴張Figure 1 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 63 years old) with epicardial focal coronary artery spasm with elevated ST segment myocardial ischemia

圖2 彌漫性心外膜和微血管痙攣性心肌缺血患者（男性，43 歲）的CPT 和靜息MPI 圖 圖中第1、3 排為CPT MPI 圖，第2、4 排為靜息MPI 圖。CPI MPI 圖示左室輕度跨壁心肌缺血，累及后側壁、后壁（箭頭所示），TPD=5%，SSS=4 分，TID=1.1。CPT 為冷加壓試驗；MPI 為心肌灌注顯像；TPD 為總灌注缺損；SSS 為負荷總積分；TID 為一過性缺血性擴張Figure 2 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 43 years old) with diffuse epicardial and microvascular spastic myocardial ischemia

圖3 冠狀動脈微血管痙攣性心肌缺血患者（女性，53 歲）的CPT 和靜息MPI 圖 第1、3、5 排為CPT MPI 圖，第2、4、6 排為靜息MPI 圖。圖中未見明顯跨壁心肌缺血，TID=1.95（＞1.2），圖示心內膜下心肌缺血，提示微血管痙攣性心肌缺血。CPT 為冷加壓試驗；MPI 為心肌灌注顯像；TID 為一過性缺血性擴張Figure 3 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (female, 53 years old) with coronary artery microvascular spastic myocardial ischemia

圖4 冠狀動脈痙攣性心肌缺血患者（男性，36 歲）的CPT 和靜息MPI 圖 CPT MPI 圖（第1、3 排）示心肌灌注改善，呈反向再充填（箭頭所示）；靜息MPI 圖（第2、4 排）示前壁、心尖段、下壁、室間隔灌注減低（箭頭所示）。CPT為冷加壓試驗；MPI 為心肌灌注顯像Figure 4 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 36 years old) with coronary artery spastic myocardial ischemia

表2 缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病患者冷加壓試驗和靜息心肌灌注顯像心肌缺血情況的比較[例(%)]Table 2 Comparison of myocardial ischemia by cold press test and resting myocardial perfusion imaging in patients with ischaemia and non-obstructive coronary arteries (case (%))

2.3 CPT MPI 的安全性與陽性率

在CPT 過程中，1 例患者出現心絞痛發作癥狀，1 例出現心電圖ST 段上抬，2 例出現一過性室性早搏，其余患者的心電圖未見ST-T 動態改變，所有患者在CPT 過程中均出現一過性血壓升高及心率加快。CPT MPI 檢出CAS 性心肌缺血的總體陽性率為70.1%（474/676）。

3 討論

CAS 是一種可逆性血管收縮，其因自發性血管平滑肌高反應性和血管壁高張力性使正常或動脈粥樣硬化性冠狀動脈的管腔變窄，血流通過減少，導致心肌缺血[7]；CAS 是缺血性心臟病的重要病因之一[8]。CAS 的危險因素包括焦慮、吸煙、冠狀動脈粥樣硬化、肥胖、高血壓、糖尿病等[9]。CAS 的發病機制包括：（1）冠狀動脈循環中的活性物質（乙酰膽堿、腺苷、組織胺等）刺激平滑肌，引起其高反應性冠狀動脈收縮；（2）慢性低度炎癥及氧化應激損害血管內皮，導致舒張血管活性物質一氧化氮的生成減少；（3）分布在平滑肌上的交感神經α 受體受到刺激[10]。CPT 的原理為通過冷刺激使交感神經及其受體（α1、α2、β1、β2）興奮，當患者血管內皮功能正常時，冷刺激后冠狀動脈血管舒張；當血管內皮功能受損時，冷刺激后冠狀動脈血管收縮，即CPT 可誘發冠狀動脈大-小循環血管痙攣[11]。MPI 反向再充填的機制可能為：正常情況下冠狀動脈血流與心肌需氧量保持一種緊密耦聯且持久匹配的狀態，這種耦聯與匹配取決于微動脈周圍組織氧的含量，當微動脈周圍組織氧含量減少時，微動脈擴張，血流增加，心肌供血供氧增加[7]。患者靜息狀態時可由血管張力導致心肌缺血，如再疊加冷刺激會加重心肌的缺血缺氧，此時，交感神經前饋調節機制驅動β-腎上腺素能受體引起血管擴張，產生MPI 反向再充填[12]。

本研究中，CPT MPI 檢出CAS 性心肌缺血的總體陽性率為70.1%（包括靜息心肌缺血、CPT 反向再充填、CPT 誘發心肌缺血），與文獻報道結果接近[3]。本研究中，大多數CAS 性心肌缺血患者為輕中度缺血，少數為重度缺血。中重度心肌缺血患者可進展為微血管結構性異常（包括血管內徑縮小、微血管密度減少），從而導致心功能下降和預后不良，早期干預治療能夠改善患者預后。心內膜下和心尖部心肌缺血在血管痙攣性心絞痛患者中占比較高，上述部位的心肌缺血在臨床閱片中易漏診。本研究中，CPT 過程中有1 例患者的心電圖ST 段上抬，并伴心絞痛發作，其余患者均未出現心電圖ST 段改變及心絞痛癥狀，有2 例患者出現一過性室性早搏，這說明CPT 的安全性較好，也可能與本研究排除了心外膜大血管梗阻患者有關。心外膜大血管嚴重狹窄的患者合并CAS 的CPT 可在今后的研究中進一步驗證。

有文獻報道，CPT 檢測CAS 的靈敏度較低[13-14]。我們分析其原因認為，相關研究中選擇的觀察指標是心肌缺血級聯反應[15]中出現較晚的改變，如超聲心動圖發現的收縮舒張功能減低、心電圖的缺血改變和心絞痛。冷刺激未誘發上述改變，并不是CPT檢測CAS 的靈敏度較低。本研究中，我們選擇的是心肌缺血級聯反應中最早出現異常的心肌低灌注作為觀察指標，發現其診斷陽性率為70.1%，CPT MPI 能夠檢出早期的心肌缺血。由于CPT 誘發心肌缺血級聯反應中較晚出現的心絞痛癥狀和心電圖改變較少，因此安全性高。

CPT MPI 可以檢測出冠狀動脈心外膜血管和（或）微血管痙攣引起的心肌缺血，二者均為心臟功能的異常，患者行針對性治療后預后較好。本研究對部分患者進行了治療后隨訪，患者初步表現出良好的疾病轉歸。因此，CPT MPI 能夠幫助醫師對INOCA 患者進行診斷分型，有助于患者個體化治療的選擇。

CPT MPI 能夠診斷內皮依賴的血管痙攣，且安全性較好。CPT MPI 為INOCA 患者的分型診斷、治療指導、危險分層和療效評價提供了重要的參考。但CPT MPI 的臨床應用價值尚需要大樣本、多中心研究的驗證。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 鹿存芝負責研究的設計與實施、論文的撰寫；傅寧、賈英男負責數據的采集、論文的審閱；鹿峰、王亞楠、吳倩負責命題的設計、論文的修訂