基于生物酶催化在工業合成中的應用

＊伊慧敏 劉霞 常華

（國藥集團威奇達藥業有限公司 山西 037300）

在現代工業合成的領域中，生物酶催化技術的發展和應用受到了極大的關注。這種技術利用生物體自然產生的蛋白質—生物酶，以其特有的催化效率和選擇性，為化學合成提供了新的途徑。生物酶催化不僅在藥物合成、食品加工、生物燃料生產等多個領域展現了其巨大潛力，還在環境友好、能源節約方面也展示了顯著優勢[1]。盡管如此，生物酶催化技術在實際應用中仍面臨一些挑戰，例如酶的穩定性、反應條件的優化及工業化生產的成本效益分析等。本文旨在深入探討生物酶催化技術在工業合成中的應用，包括其催化原理、工業應用案例及影響催化效率的關鍵因素。通過對現有研究的分析和總結，旨在為工業合成領域提供新的視角和解決方案，推動生物酶催化技術在更廣泛的應用領域中發揮作用。

1.生物酶催化的基本原理

（1）生物酶的定義和應用分類。生物酶作為高效的生物催化劑，其定義和應用分類在工業合成領域具有重要意義。生物酶是由生物體產生的蛋白質，能特異性地催化化學反應，有效地降低反應的活化能，加速反應進程。在工業小分子合成領域，生物酶的應用已實現顯著突破，特別是在生物工程和精細化學工業中[2]。通過生物工程和發酵技術改良的酶，其適應性和穩定性得到了顯著提升，這不僅降低能源消耗，還提高反應效率和環境改善。

目前，工業應用中的生物酶可分為六大類：氧化還原酶、轉移酶、水解酶、裂合酶、異構酶和合成酶。氧化還原酶在氧化還原反應中發揮作用，如在藥物合成和生物燃料生產中的應用；轉移酶可促進一種化學基團從一種分子轉移到另一種分子，廣泛應用于糖類和氨基酸的合成；水解酶能催化特定鍵的水解，如在洗滌劑和食品加工中的應用；裂合酶在合成或斷裂化學鍵時發揮作用，用于生產合成材料和生物質轉化；異構酶能催化同一分子內部的結構重排，應用于生產不同結構的糖類；合成酶則催化多個小分子合成大分子，如在聚合物合成和修飾中的應用。

圖1 生物催化劑技術及其在工業合成中的分類

（2）催化機理。生物酶催化反應的機理關鍵在于其能夠顯著降低化學反應的活化能。活化能是啟動反應所需的最低能量，傳統化學反應中通常需要高溫、高壓或強酸、強堿環境來提供能量。相比之下，生物酶通過其獨特的空間結構提供了一個特異的活性位點，這個位點能夠精準地與底物結合，通過改變底物的電子分布，降低其化學反應的過渡態能量[3]。這種結合不僅降低底物達到過渡態所需的能量，也增強反應的方向性和選擇性。

此外，酶催化過程通常伴隨著底物的微環境調整，如pH值和離子強度的優化，進一步促進反應的進行。酶的這些特性使其在工業合成中成為理想的催化劑，特別是在需要精確控制反應條件和產物特異性的場合。通過生物酶的應用，工業過程可以在更溫和、更環保的條件下實現，從而減少能源消耗和環境污染，推動可持續發展。

2.影響生物酶催化效率的因素

生物酶催化的不對稱合成技術在工業化學合成中占據重要地位，尤其是在生產手性藥物方面。該技術利用手性催化劑控制非手性底物的不對稱合成，通過添加少量生物酶作為催化劑，促進底物或試劑形成高反應活性的中間體。生物酶的手性模板功能精確控制反應物的對映選擇性，實現高度立體選擇性、位點和區域選擇性的轉化[4]。在實際應用中，生物酶的效率受到催化介質的調整、催化活性元素、輔助催化劑和固定化等因素的影響，這些因素共同決定了生物催化反應的效率和產物的質量。

（1）催化介質的調整。在生物酶催化的工業應用中，催化介質的調整對酶活性及選擇性的影響不容忽視。生物酶作為高效催化劑，其結構和功能易受介質類型及其組成的影響。溶劑作為介質的主要成分，根據其性質可分為水性、非水性及兩性溶劑，每種溶劑對生物酶的立體選擇性、催化效率及活性構型均產生顯著影響。在手性催化合成過程中，常用非水性或兩性溶劑（如乙醇、甲醇、丙酮/水混合物等）以優化反應條件。這些溶劑通過調節酶的微環境，改變其疏水作用、氫鍵及傳質阻力等非共價作用，進而影響酶的熱穩定性、反應平衡及立體選擇性。介質中的水分含量對生物酶的活性具有決定性作用。水合作用和疏水作用對酶的立體選擇性和催化效率產生直接影響。此外，有機溶劑的比例在維持最佳生物酶活性方面發揮關鍵作用，有機溶劑可能直接參與反應過程，影響酶催化的效率。

為了優化生物酶的催化活性和選擇性，可通過調節介質的組成來實現。在此基礎上，利用正交試驗方法驗證不同比例的有機-水介質對酶催化活性的具體影響。正交試驗通過系統地改變溶劑類型和比例，分析其對生物酶活性和選擇性的影響，從而找到最佳反應條件。這一過程中，統計學據、實驗數據及相關參數值的分析對于理解和優化生物酶在工業合成中的應用至關重要。綜合考慮，介質的選擇和調整在生物酶催化過程中扮演重要角色，其對生物酶的結構和功能產生顯著影響，通過精確控制和優化溶劑類型及比例，可以顯著提升生物酶的催化效率和選擇性，進而推動工業合成過程的高效進行。

（2）催化活性元素。在工業化學合成中，催化劑中的活性元素，如金屬離子及其配體，對于提升生物酶的活性和延長轉化效率發揮著至關重要的作用。例如，過渡金屬離子（鐵、鋅、錳、鈣）和各種配體（咪唑、卟啉、酰胺、含硫配體等）在生物酶的催化過程中，通過形成高配位化合物，促進底物的有效捕獲，并適應催化活性中心。這些金屬原子在酶分子中通常以高配位狀態存在，使得底物能夠更容易接近催化位點，從而提高催化效率。金屬與酶的結合通常相對較弱，允許其他離子的替代，這種可替換性使得催化系統具有一定的靈活性和適應性，對于調整和優化催化活性至關重要。

此外，金屬離子中心的結構在電子傳遞和原子或官能團轉移反應中發揮關鍵作用。通過電子的有效傳遞，金屬離子可以促進酶分子中關鍵反應步驟的進行，增強催化反應的效率。在工業化學合成的設計階段，活性元素的選擇和優化是不可忽視的環節。合理設計含有有效金屬離子和配體的催化劑，以及適當的輔基結合，不僅可以顯著提升生物酶的催化活性，還可以延長其轉化效率，對于提高整個工業合成過程的效率和可持續性具有重要意義。因此，在工業化學合成中，催化劑的活性元素的選擇和優化是提升生物酶活性和延長轉化效率的關鍵因素。

（3）輔助催化劑。在生物酶催化的工業應用中，輔助催化劑的角色至關重要。這些通常源自水溶性B族維生素的小分子化合物，對電子、質子和酰基傳遞過程中發揮著核心作用。輔助催化劑的選擇與主要酶種類的確定緊密相連，其優化對于催化反應的效率和精確度至關重要。在工業化學合成的設計階段，輔助催化劑的使用量和比例是優化催化反應效率的一個關鍵因素。

輔助催化劑直接參與催化反應，具有多種作用機制。不僅負責傳遞電子或質子，還參與酰基和碳基團的傳遞。此外，輔助催化劑在某些情況下充當二氧化碳等產物的載體，從而影響催化反應的總體效率和產物分布。生物酶在工業應用中，進行電子傳遞和質子傳遞的復雜反應時輔助催化劑的功能非常重要。

（4）酶的固定化技術。生物酶的穩定性直接影響催化反應效率和工業生產成本，而固定化技術則是維持酶穩定性的關鍵策略之一。這種技術通常涉及使用高分子材料作為載體，通過離子鍵吸附、交聯或包埋方法實現酶的固定化。這些方法通過物理或化學手段將酶固定在載體上，從而提高酶的穩定性和使用壽命。

固定化酶的物理化學性質取決于載體材料和修飾劑的選擇。合適的載體材料和修飾劑可以優化固定化酶的機械強度、活性基團的數量及化學穩定性。然而，固定化技術面臨的主要問題包括載體材料的形態和機械強度差異、活性基團數量的限制及化學穩定性問題。這些因素會對生物酶的活性中心產生不利影響，進而影響催化反應的效率[5]。

3.生物酶催化的應用價值及案例分析

（1）應用價值分析。生物酶催化在降低能耗和減少環境污染方面展現出巨大潛力。與傳統化學催化方法相比，生物酶催化反應通常在更溫和的條件下進行，例如常溫和常壓，從而顯著減少能源消耗。此外，生物酶的高選擇性和專一性降低副產品的生成，減少廢物排放，進而減輕對環境的負擔。例如，在BASF公司的丙烯酰胺生產中，使用生物酶催化方法較傳統方法更環保，減少了對環境的影響。

從經濟角度來看，生物酶催化技術在工業生產中提供了顯著的經濟效益。生物酶的應用能夠提高反應的產率和純度，減少后處理和凈化步驟，從而降低生產成本。此外，生物酶的重復使用和長期穩定性也有助于減少生產過程中的材料成本。例如，DSM公司通過生物酶技術實施的多噸級生物過程，不僅提高了藥物合成的效率，而且降低了生產成本，展現生物酶在工業應用中的經濟價值。

（2）生物酶在工業合成中的應用案例。BASF公司的南京工廠使用生物酶作為催化劑進行丙烯酰胺的生產，年產量超過50000t。這個過程相比傳統的高壓銅催化方法，在常溫常壓下進行，顯著降低了能源消耗和環境影響，產生的副產品更少。這種生物催化技術在廢水處理、造紙業、礦物加工和增強型石油回收等行業至關重要。

另一方面，DSM公司和Almac集團合作，為制藥行業提供生物催化技術，尤其在藥物中間體和活性藥物成分（API）的合成中[6]。DSM在多噸級生產規模上實施了超過30個商業生物過程，展示了在制藥領域的應用潛力。

在實際應用中，手性藥物的不對稱合成包括使用商業活性干酵母、葡萄糖和4-氯乙酰乙酸乙酯在30℃下進行全細胞催化反應（詳細數據如表1所示）。此過程中，多種因素如生物酶、輔酶、活性因子和物料投加順序等對反應結果有顯著影響。

表1 手性藥物的不對稱合成參數

4.結語

本研究全面探討了生物酶催化在工業合成中的應用，強調了其在促進環境可持續發展和提高經濟效益方面的重要性。生物酶作為高效、專一的催化劑，在常溫常壓下進行的反應不僅降低能源消耗，還減少環境污染，這對于實現綠色化工產業具有重要意義。此外，生物酶催化技術在提高反應產率和純度、降低生產成本方面展現出巨大的優勢。因此，生物酶催化技術在工業合成領域的應用，不僅是科學研究的重要進展，也為工業生產提供了可行且高效的解決方案。