神經絲輕鏈蛋白與2型糖尿病認知功能障礙關系的研究進展

曹晴祎 田毅 王金濃

基金項目：國家自然科學基金（81660195）、海南省自然科學基金（821RC724）和海南省衛生健康行業科研項目（22A200301）

摘要：2型糖尿病（T2DM）代謝異常可造成中樞神經系統的損害，從而導致認知功能下降。神經絲輕鏈蛋白（NFL）作為神經元軸突損傷的血液標志物，與認知功能障礙發病顯著相關，并受腎功能的影響，可通過炎癥反應、血腦屏障的破壞、小膠質細胞和神經元的交互作用、Tau蛋白磷酸化等參與T2DM認知功能障礙的發生發展。本文將對NFL參與T2DM認知障礙發生發展的病理生理機制和NFL與T2DM腎功能的相關性進行綜述，為早期診斷和治療T2DM患者認知功能障礙提供依據。

關鍵詞：2型糖尿病；認知功能障礙；神經絲輕鏈蛋白

中圖分類號： R749.1? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）01-0098-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15517

Research Progress in the Relationship Between Neurofilament Light Chain Protein and Cognitive Impairment in Type 2 Diabetes Mellitus

CAO Qingyi，TIAN Yi，WANG Jinnong

Department of Anesthesiology，Affiliated Haikou Hospital，Central South University Xiangya School of Medicine，Haikou 570100，China

Corresponding author：TIAN Yi? Tel：13876826960，E-mail：tianyi1975@126.com

ABSTRACT：Metabolic abnormality in type 2 diabetes mellitus（T2DM）can cause damage to the central nervous system，leading to cognitive decline.Neurofilament light chain protein（NFL），as a blood marker of neuroaxonal injuries，is significantly associated with the onset of cognitive impairment and affected by the renal function.It can participate in the development of cognitive impairment in T2DM through inflammation，blood-brain barrier breakdown，interaction between microglia and neurons，and Tau protein phosphorylation.We reviewed the mechanism of the occurrence and development of NFL-involved cognitive impairment and the correlation between NFL and renal function in T2DM，hoping to provide a basis for early diagnosis and treatment of cognitive impairment in T2DM patients.

Key words：type 2 diabetes mellitus；cognitive impairment；neurofilament light chain protein

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：98-103

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種慢性代謝性疾病，可損害中樞神經系統微血管造成以記憶、視空間和執行功能損害為主的認知功能下降。急性血糖波動、高血糖、低血糖和胰島素抵抗也是認知障礙的重要危險因素［1-2］。我國T2DM合并認知障礙的患者檢出率高達43.2%，部分輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者最終可能發展為癡呆癥患者，因此，臨床上早篩查和早診斷將有助于預防和延緩T2DM患者認知功能障礙的病情進展［3-4］。研究證實，神經絲輕鏈蛋白（neurofilament light chain protein，NFL）與多種導致認知功能障礙的神經系統疾病正相關，也是MCI進展為癡呆癥的危險因素［5-8］。流行病學、臨床和動物研究的證據已經表明T2DM和神經退行性病變之間呈現顯著正相關，NFL可能成為T2DM惡化和神經退行性病變嚴重程度的標志物，而糖尿病合并認知障礙與神經退行性病變具有相似的病理過程，因此NFL在糖尿病認知障礙發病中也有重要地位［9-11］。同理作為常見的糖尿病微血管并發癥，糖尿病腎病與NFL也有一定相關性。本文將對NFL參與T2DM認知障礙發生的病理生理機制和NFL與T2DM腎功能的相關性進行綜述，為NFL用作T2DM認知障礙的早期識別工具提供證據支持。

1? NFL的概述

NFL是有髓神經元軸突細胞骨架的主要成分，有助于保持神經元結構的穩定性。已有研究表明，NFL可作為多種神經軸突疾病的分子標志物，如多發性硬化癥、阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）和創傷性腦損傷等［12］。2023年，美國進行的一項國家健康和營養檢查調查顯示，糖尿病患者的血清NFL水平高于非糖尿病患者，在瑞士心房顫動隊列研究的橫斷面分析中，有糖尿病史的患者血清NFL水平升高了26.8%，推測糖尿病會引起神經元損傷，由此可見，血液NFL水平可能成為糖尿病合并認知障礙與神經退行性病變嚴重程度的標志［13-14］。Kern等［15］的試驗證實，腦脊液NFL水平升高可導致大腦皮質和皮質下萎縮，從而致使患者認知功能下降。Thota等［16］的研究首次報道了血漿NFL水平與糖尿病惡化的血糖水平之間的關系，不僅發現了T2DM患者的NFL水平升高，而且血漿NFL水平與空腹血糖呈正相關（r=0.2824，P=0.0032）。2022年日本學者的一項研究也證實了血漿NFL水平與糖尿病患者的輕度認知能力下降有關［17］。正常情況下，僅少量NFL釋放至細胞外液，但在神經炎癥、神經退行性變、創傷或血管性損傷等引起軸突損傷時，NFL可從軸突中急劇釋放至腦脊液和血液中，且NFL在腦脊液和血液中的濃度正相關（β=0.589，P＜0.001）［12］。Disanto等［6］報道，多發性硬化組患者血清中位NFL值（35.9pg/mL）比腦脊液中位NFL值（1521.1pg/mL）低42倍，但腦脊液NFL水平和血清NFL水平之間存在很強的正相關，試驗證實腦脊液NFL水平增加10%可導致血清NFL水平增加5.9%。自2016年單分子陣列（single molecule array，SiMoA）技術用于NFL檢測以來，研究人員能夠在外周血中準確檢測到NFL［18］。Altmann等［19］的研究表明血漿NFL的平均濃度比血清低10%，盡管血液中NFL含量低，但相對于腦脊液NFL來說，血液NFL更易于獲取，且患者配合度高，可通過超靈敏技術（如SiMoA技術）檢出，因此血液NFL檢測也具備早期識別糖尿病認知功能障礙的可操作性。

2? NFL與T2DM腎功能的相關性

我國有20%～40％的T2DM患者伴有糖尿病腎病，是主要的糖尿病微血管并發癥之一，也是慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因。有研究發現，慢性腎臟病和終末期腎病患者較正常人群更易發生癡呆癥，特別是終末期腎病患者認知障礙的發生率高達43.7%，高于普通人群（19%）［20-22］，并且老年糖尿病腎病患者多合并認知功能障礙，這與腦實質細胞損傷有關，也嚴重影響患者生活質量及預后［23］。有關NFL與腎功能之間的聯系，2019年，Korley等［24］報道了在一組平均年齡為62.8歲的T2DM患者中，腎小球濾過率<60mL·min-1·（1.73 m2）-1的受試者血清NFL水平是正常受試者的8倍，表明NFL水平增高與腎小球濾過率降低密切相關。2020年日本的一項對43例健康體檢者和188例糖尿病患者2個不同人群的橫斷面研究顯示，每組中血液NFL與血清肌酐水平之間存在顯著相關性（r=0.56，95%CI：0.45～0.65， P<0.0001），提示血液NFL水平可能與腎功能受損呈正相關［25］。隨后的2項研究與上述研究發現一致，也證明了血清NFL水平的升高與患者的腎功能受損有關（β=0.376，P<0.001；r=-0.492；P＜0.001）［26-27］。

腎臟功能如何影響血清NFL濃度有3種解釋：（1）血清中的NFL可能會通過腎臟清除，血清NFL水平受腎功能影響，因此腎功能不全時，血清NFL水平會升高，同時當腎功能不全時，由于NFL清除能力也隨之下降，可能會高估認知障礙伴腎功能不全患者的神經軸索損傷程度；（2）腎功能不全不僅會阻礙NFL的清除，還會導致腎臟合成促紅細胞生成素和維生素D減少，神經失去保護物質，從而易造成神經元損傷［25，28-29］；（3）因神經元損傷或NFL代謝產生的NFL片段可以在腎小球被過濾，所以腎功能不全可能導致這些片段的積累，繼而在血液中被NFL抗體識別，影響血清NFL濃度［27］。雖然腎功能影響血液NFL濃度的機制仍需要進一步的研究，但分析血液NFL濃度時應考慮慢性腎臟疾病對血液NFL水平的影響。

3? NFL高水平與糖尿病認知功能障礙的相關機制

3.1? 炎癥反應

T2DM是慢性代謝性疾病，其所引起的炎癥反應是導致認知障礙的重要因素之一。長期高血糖可直接促進炎癥因子釋放，破壞血腦屏障完整性，不僅引起外周慢性炎癥，還可促使毒性物質及代謝產物進入腦組織，造成海馬緊密連接蛋白表達減少，并激活大腦星形膠質細胞及小膠質細胞分泌炎癥因子，最終導致神經炎癥［30］。NFL又被稱為神經系統的C反應蛋白，與炎癥因子之間有密切的關系，而炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白細胞介素（interleukin，IL）-1β在認知障礙發生發展中具有重要的病理生理作用［31-35］。Lu等［31］觀察到肌萎縮性側索硬化癥患者血漿NFL和TNF-α水平呈正相關。Chen等［32］的一項病例對照試驗結果顯示，重度抑郁癥患者NFL水平與TNF-α的對數轉換水平呈正相關（P=0.004），且高水平的NFL和TNF-α與執行功能障礙正相關。Kita等［33］在中線流體沖擊大鼠模型中研究了TNF-α對軸突損傷的影響，證明TNF-α可直接誘導原發性脫髓鞘和少突膠質細胞凋亡，促使遲發性軸突損傷的形成，導致認知障礙發生發展。這些研究表明，NFL水平的升高預示著TNF-α的釋放增加，可導致認知功能障礙發生發展。Rempel等［34］利用人腦聚合培養，證明了小膠質細胞分泌的炎癥因子IL-1β可誘導NFL水平的增高，從而破壞神經元功能，由此可見，NFL與炎癥因子之間緊密相關，二者可導致神經軸突損傷和神經炎癥，進而引起神經退行性疾病的發生。梁軍利等［35］在NFL和炎癥細胞因子對臨床孤立綜合征（單次發作的中樞神經系統脫髓鞘疾病）復發的預測價值研究中未發現NFL與輔助性T細胞17相關炎癥因子如IL-23、IL-21、IL-22、轉化生長因子-β、IL-6等之間的關系，因此，未來有必要對不同的中樞神經系統相關疾病和炎癥因子進行橫斷面及前瞻性研究，以闡明NFL和炎癥因子在認知功能障礙疾病病理過程之間的關系。

3.2? 血腦屏障的破壞

血腦屏障是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，以及由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，可調節血液和大腦之間物質的轉移，從而維持穩態。血腦屏障的損傷是導致糖尿病腦病的關鍵因素之一，T2DM患者的高血糖可導致腦內皮結構完整性和運輸功能的損傷，從而破壞血腦屏障［36］。糖尿病患者長期高血糖狀態也可導致缺血性腦血管病發生率增加，一項長期前瞻性研究隨訪顯示，NFL水平的升高與亞臨床缺血性血管疾病相關，腦血管缺血可導致神經元細胞死亡，腦神經骨架蛋白NFL可通過受損的血腦屏障釋放到血液中，從而檢測到血液NFL水平升高，由此可見，血液NFL水平的升高可提示糖尿病患者血腦屏障破壞，幫助臨床醫師識別并發認知功能障礙的糖尿病患者，從而在臨床實踐中做出個性化的治療決策［24，30］。

3.3? 小膠質細胞和神經元的交互作用

小膠質細胞是中樞神經系統中普遍存在的細胞，在中樞神經系統中發揮著重要的免疫、監測和保護作用，同時也參與了糖尿病認知功能障礙的發生［30，37］。T2DM急性期血糖波動可能是通過介導胰島素信號傳導，引起神經元、血管損傷和神經毒性及滲透壓變化，造成血腦屏障的損害，從而激活小膠質細胞［38］。活化的小膠質細胞主要通過絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和核因子-κB途徑參與神經炎癥過程和加劇體內氧化應激反應，從而導致腦神經損傷，加速糖尿病患者認知功能障礙疾病發生［1］。有研究表明，在多發性硬化癥動物模型中，腦脊液NFL水平升高，會啟動小膠質細胞包圍吞噬NFL，激活后續小膠質細胞清除過程，進一步導致小膠質細胞的增殖和免疫功能紊亂，增強神經元膜脂質過氧化損傷，從而導致認知功能障礙［39］。在中樞神經系統中，鐵主要儲存在小膠質細胞內，并受鐵蛋白重鏈的調節，鐵蛋白重鏈是細胞內鐵儲存蛋白，同時也是一種損傷神經元細胞膜的氧化因子，鐵蛋白重鏈的增加也可導致認知功能障礙［40-41］。有研究者用不同濃度的NFL處理小膠質細胞后發現，培養基中含鐵蛋白重鏈的外泌體數量增加，表明NFL可通過調控鐵蛋白重鏈信號通路，增加含鐵蛋白重鏈的外泌體數量，造成神經元膜氧化損傷，從而導致認知功能障礙［41］。NFL和小膠質細胞之間的這種關系可能是NFL作為神經退行性變性疾病生物標志物的基礎，厘清NFL和小膠質細胞相互作用的過程有助于探索糖尿病導致神經損傷的新機制，為糖尿病認知功能障礙的發生發展提供新的理解。

3.4? Tau蛋白磷酸化

Tau是神經元中主要的微管相關蛋白，參與組成微管結構，支持細胞內囊泡的軸突運輸，在AD患者中，Tau蛋白會過度磷酸化，不再與微管結合，形成神經原纖維纏結，從而破壞了細胞骨架，損害了軸漿流動，釋放出NFL，導致神經元死亡，臨床表現為認知功能障礙［36］。NFL是神經元軸突細胞骨架的主要成分，可保持神經元結構穩定，在AD患者中，中樞神經系統發生退行性改變，可引起NFL水平的升高，造成神經元結構不穩定，預示著腦白質損害，導致認知功能衰退的速度加快［42］。神經炎癥可促使糖尿病患者大腦內淀粉樣蛋白β沉積和Tau蛋白過度磷酸化，參與認知功能下降的發生發展［43］。高血糖狀態也可導致海馬中Tau蛋白過度磷酸化，加劇中風后的認知缺陷［44］。NFL和Tau蛋白二者之間可能存在相互作用，Mattsson等［45］研究人員納入了180例散發性AD，197例MCI和193例非認知障礙患者，使用SiMoA技術檢測血清NFL濃度，同時也檢測腦脊液中磷酸化Tau蛋白濃度和總Tau蛋白濃度，結果顯示，AD組和MCI組的血清NFL濃度均顯著高于非認知障礙對照組，血清NFL濃度與高度磷酸化Tau蛋白濃度和總Tau蛋白濃度正相關。Zetterberg等［46］也通過臨床試驗研究證實，AD患者腦脊液中NFL濃度與腦脊液中Tau蛋白濃度呈正相關，且不受淀粉樣蛋白β蛋白濃度的影響。結合T2DM患者神經炎癥與高血糖均導致Tau蛋白磷酸化，NFL水平的升高與Tau蛋白的磷酸化之間的關系更值得進一步研究，這一發現為NFL作為T2DM認知障礙病情進展的標志物提供基礎。

4? 結語

隨著我國老年人糖尿病患病率的不斷增加，其引發的認知功能障礙并發癥給醫療保健系統和個人帶來嚴重經濟負擔。通過生物標志物（如NFL、Tau蛋白等）對MCI進行個體化識別，實施早期干預有助于改善老年人健康狀況，進而降低認知功能障礙及其他嚴重并發癥的發生率。SiMoA技術可在血液中準確地檢測痕量NFL，其水平增高與患者腎功能不全呈正相關，NFL可通過炎癥反應、血腦屏障的破壞、小膠質細胞的激活、Tau蛋白磷酸化等機制參與認知障礙發病，對診斷T2DM中樞神經系統軸突病變有重要的參考意義，有望成為早期識別并干預糖尿病認知功能障礙的重要生物因子。總之，對糖尿病患者的血液NFL濃度予以重視，控制血糖波動，降低認知障礙發病率，將有效延緩糖尿病的疾病進程，從而使患者獲益。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明? 所有作者都參與文章選題、設計；曹晴祎：文獻搜集、篩選工作；曹晴祎、王金濃：起草論文，按編輯部的修改意見進行核修，對學術問題進行解答；曹晴祎、田毅：對重要學術性內容做出關鍵性修訂，對文稿做最終審閱和定稿并同意對研究工作誠信負責

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（收稿日期：2023-02-03）