不同程度尼古丁依賴者腦溝深度和腦回指數改變的腦形態學研究

郭帥熠 汪 帥 田 霖 周振和

南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心普通精神科，江蘇無錫 214151

尼古丁依賴是指由于反復持續性使用尼古丁所致的功能障礙，并對個人、家庭、社會帶來嚴重的負擔[1-2]。腦回指數、腦溝深度作為常用的腦研究形態學指標，被認為可以反映早期神經發育的變化、評估固有的神經元組織和相互聯系[3-5]。獎賞系統常涉及多個腦區，被認為在尼古丁依賴中起了重要的作用[6-8]。既往研究多關注于單一尼古丁依賴程度，對于不同依賴程度的神經影像形態學研究較少。本研究采用量表評估結合基于表面的形態學（surface-based morphology，SBM）測量方法，對不同尼古丁依賴程度的患者腦形態學特征進行分析，為尼古丁依賴的神經病理機制提供新的線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年1 月在南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心就診的尼古丁依賴者41例，納入標準：①采用符合精神障礙診斷統計手冊第5 版中關于物質依賴的診斷標準[9]；②男性；③年齡18～55 歲。排除標準：①有其他物質成癮或行為的成癮史；②腦器質性病變或嚴重軀體疾病；③其他精神障礙者，如抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥等；④正在接受抗精神藥物治療；⑤有磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查禁忌證。根據法氏尼古丁依賴測試評分（Fagerstr?m test for nicotine dependence，FTND）將其分為輕度尼古丁依賴組21 例（FTND＜4分），中重度尼古丁依賴組20 例（4≤FTND≤10 分）[10-11]。從南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心及社區招募無尼古丁依賴的健康者41 名設為健康對照組，納入標準：①男性；②年齡18～55 歲；③入組前既往吸煙總量＜20 支且過去一年里未吸煙。排除標準同尼古丁依賴者。三組年齡及受教育年限比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經南京醫科大學附屬無錫市精神衛生中心倫理委員會審批（WXMHCIRB2016LL017），所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

表1 三組年齡、教育年限比較[M（Q）]

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集三組一般人口學資料，入組當天由一名資深精神科醫師使用FTND、漢密爾頓抑郁量表-17（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）對其進行評估。

1.2.2 數據采集 三組均進行MRI 掃描（Siemens Magnetom Trio，3.0T），獲取大腦三維高分辨率T1 加權序列。受試者取仰臥位，雙側外耳內塞入隔音耳塞減小噪聲干擾，固定頭部，囑被試閉眼、保持清醒、身體靜止。回波時間3.39 ms，重復時間2 300 ms，翻轉角度9°，視野256 mm×256 mm，矩陣大小256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，矢狀層面160，層厚1.2 mm，總采集時間為303 s。由影像科醫師審閱全部平掃圖像，MRI 數據預處理使用統計參數圖軟件（SPM 12）、計算解剖學工具箱（CAT 12）和SBM 測量方法預處理。具體步驟：①轉換數據格式。將原始圖像格式轉換成為神經影像信息技術處理方案格式，轉換格式后的圖像軸位掃描基線均與前-后聯合線平行。②分割圖像結構。采用計算解剖學工具箱的標準腦結構圖像模板，分割出腦白質、腦灰質及腦脊液。③拓撲校正。通過基于球面函數的方法修正拓撲錯誤。④空間配準。為了減少被試者因為個體差異帶來的數據誤差，本研究利用皮層表面信息的再參數化生成每個研究對象腦皮層球面圖。⑤空間重采樣。采用半高全寬三維高斯核（20 mm）進行平滑處理。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。偏態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）[M（Q）]表示，比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。采用SPM 12 中一般線性模型對影像數據進行統計分析。各組腦溝深度和腦回指數值比較采用雙樣本t 檢驗。采用Spearman 相關系數分析相關性。統計結果使用族系錯誤法（family wise error，FWE）進行多重比較校正，校正后以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組FTND、HAMD-17、HAMA 評分比較

輕、中重度尼古丁依賴組FTND 評分高于健康對照組，中重度尼古丁依賴組高于輕度尼古丁依賴組（P＜0.05）。輕、中重度尼古丁依賴組HAMD-17 評分高于健康對照組，中重度尼古丁依賴組低于輕度尼古丁依賴組（P＜0.05）。輕度尼古丁依賴組HAMA 評分高于健康對照組、中重度尼古丁依賴組（P＜0.05）。見表2。

表2 三組FTND、HAMD-17、HAMA 評分比較[分，M（Q）]

2.2 三組腦溝深度值比較

中重度尼古丁依賴組左后扣帶回腦溝深度蒙特利爾坐標系（Montreal neurological institute，MNI）峰值點坐標：X=-5，Y=-42，Z=23。見圖1。中重度尼古丁依賴組左后扣帶回腦溝深度低于健康對照組（FWE 校正：t=4.64，P=0.032）。輕度尼古丁依賴組腦溝深度與健康對照組、中重度尼古丁依賴組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖1 中重度尼古丁依賴組腦溝深度差異腦區

2.3 三組腦回指數值比較

中重度尼古丁依賴組左頂下緣角回腦回指數MNI 峰值點坐標：X=-47，Y=-27，Z=44。見圖2。中重度尼古丁依賴組左頂下緣角回腦回指數低于輕度尼古丁依賴組（FWE 校正：t=4.92，P=0.032）。輕、中重度尼古丁依賴組腦回指數與健康對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖2 中重度尼古丁依賴組腦回指數值差異腦區

2.4 尼古丁依賴者臨床量表評分與腦溝深度值、腦回指數值相關性分析

中重度尼古丁依賴組左舌回的腦回指數值MNI峰值點坐標：X=-24，Y=-59，Z=-10。中重度尼古丁依賴組左舌回腦回指數與FTND 評分呈正相關（rs=0.80，P=0.034）。

3 討論

既往研究發現，后扣帶回至前外側額葉皮層功能連接與尼古丁依賴嚴重程度相關。FTND 評分與后扣帶回至右外側前額葉皮層功能連接強度呈負相關[12]。而在擴散譜成像研究中，青少年尼古丁和大麻使用的相互作用與雙側扣帶回廣義分數各向異性（generalized fractional anisotropy，GFA）呈正相關。尼古丁依賴者吸食大麻量與扣帶回GFA 呈正相關，吸食大麻也可改變扣帶回的體積[13-14]。GFA 可以較為精確地反映神經元軸突、髓鞘的完整性。結合本研究結果，提示尼古丁依賴程度越重，扣帶回白質、灰質損傷程度越趨近于吸食大麻損傷。

頂下緣角回通常被認為與認知功能相關[15-16]。研究表明，尼古丁依賴者后扣帶回所在默認模式網絡與小腦功能連接異常[17]。進一步研究發現，青少年吸煙者頂下緣角回功能異常[18]。一項靜息態功能連接（resting-state functional connectivity，rsFC）研究提示男性吸煙者的頂下葉和島葉間的rsFC 與FTND 評分呈正相關，前扣帶回與島葉間的rsFC 與FTND 呈負相關[19]。成年男性吸煙者中腦腹側被蓋區、黑質與右頂下葉、后扣帶回的rsFC 降低[20]。上述研究表明，扣帶回、頂下緣角回的結構或功能的異常可以體現尼古丁依賴患者的情緒異常、認知功能障礙等，但本研究中不同程度的尼古丁依賴患者腦溝深度、腦回指數與HAMA、HAMD-17 并無相關性，可能與樣本量偏小、被試性別選擇單一及缺乏縱向研究等有關。對于不同程度依賴患者涉及語言、工作記憶的相關腦區有不同程度功能、結構的變化，此后仍需完善大樣本量、多角度縱向研究，以明確扣帶回、頂下緣角回及其與其他腦區之間的協同變化機制。

舌回常被認為與物質成癮相關[21]。當吸煙渴求未予以滿足時，右側僵核至左側舌回的rsFC 升高[22]。在一項meta 分析中，慢性吸煙者右舌回灰質體積增加[23]。而青少年電子煙使用者的視覺處理/注意與舌回有一定相關性[24]。另外，舌回也被認為與網絡成癮相關[25-26]。本研究中，中重度尼古丁依賴患者左舌回腦回指數與FTND 評分呈正相關，提示尼古丁依賴程度的加深可能與舌回的結構性改變有關，與既往研究結果保持一致。尼古丁依賴患者HAMA、HAMD-17 評分與腦回指數無相關，提示若尼古丁依賴患者不合并抑郁癥，腦回指數可能并不會受到抑郁癥相關腦區變化的影響。

本研究為橫斷面研究，樣本量相對較小，未能對年齡進行分層，缺少對不同年齡區間尼古丁依賴者腦形態學變化的探索。在將來的研究中可進一步擴大樣本量，結合功能MRI 方法，來進一步探索尼古丁依賴對腦結構和腦功能的影響。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。