基于數(shù)據(jù)挖掘探討沈紅權(quán)治療不寐處方的規(guī)律

張志丹 沈紅權(quán) 袁乙富 孫沛祺 蔣元燁

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院中醫(yī)治未病科，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200062

失眠通常表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持障礙、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間減少，同時(shí)伴有日間功能障礙[1]。中國(guó)睡眠研究會(huì)發(fā)布的《2022 中國(guó)健康睡眠調(diào)查報(bào)告》顯示近3/4 的國(guó)人曾有睡眠問(wèn)題的困擾，超3 億人患有睡眠障礙，我國(guó)失眠發(fā)病率已高達(dá)42.5%，隨年齡增長(zhǎng)失眠發(fā)病率也會(huì)增加[2-3]。長(zhǎng)期反復(fù)的失眠不僅是多系統(tǒng)疾病的患病高危因素，也與工作狀態(tài)、生活質(zhì)量、出行安全等社會(huì)事件密切相關(guān)[4]。因此，睡眠問(wèn)題日益受到重視。失眠的治療方式包括藥物、心理或手術(shù)等多種方法，目前臨床以非苯二氮類(lèi)、抗抑郁類(lèi)藥物治療為主，但存在依賴(lài)性、殘余日間效應(yīng)等不良反應(yīng)[5-7]。中醫(yī)辨證施治具有一定優(yōu)勢(shì)，但中醫(yī)藥診療均為個(gè)體化過(guò)程。因此，根據(jù)名老中醫(yī)的有效方、經(jīng)驗(yàn)方，深入挖掘處方規(guī)律及用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于傳承學(xué)術(shù)思想、提升臨床效果具有重要意義。

沈紅權(quán)，上海市名中醫(yī)，上海中醫(yī)藥學(xué)會(huì)癭病分會(huì)主任委員。從事中醫(yī)臨床40 載，對(duì)不寐的臨證論治具有豐富經(jīng)驗(yàn)?；诖耍狙芯繉?duì)近3 年沈紅權(quán)主任門(mén)診治療不寐的處方進(jìn)行歸納。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

整理2019 年12 月至2022 年12 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院沈紅權(quán)主任門(mén)診收治第一診斷為不寐的患者245 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]和《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)成人失眠診斷和治療指南（2017 年版）》[10]中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中醫(yī)或西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②門(mén)診病歷中第一診斷為失眠或不寐；③醫(yī)案內(nèi)容完整可靠（包括性別、年齡、中西醫(yī)診斷及證型、藥物組成等）；④患者有復(fù)診記錄，在隨訪(fǎng)或者復(fù)診中失眠癥狀明顯改善，選取首診處方。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)的門(mén)診處方；②合并治療其他急危重癥的處方，如各種急性傳染病、惡性腫瘤、多系統(tǒng)萎縮、急性腦梗死等；③由于其他系統(tǒng)疾病如疼痛、咳嗽、手術(shù)，以及外界環(huán)境干擾因素引起的繼發(fā)性失眠；④合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或精神障礙等疾病。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①因各種因素?cái)?shù)據(jù)不完整（中醫(yī)證型、中藥組成等）；②服用中藥湯劑期間接受其他治療措施導(dǎo)致效果不明確的醫(yī)案；③診次＜2 次。

1.6 研究方法

1.6.1 數(shù)據(jù)規(guī)范與統(tǒng)一 參考《中藥學(xué)》[11]及《中華人民共和國(guó)藥典》[12]對(duì)納入處方的藥物名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范、統(tǒng)一。如“炒川斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”；將“醋延胡索”統(tǒng)一為“延胡索”等。

1.6.2 數(shù)據(jù)錄入與標(biāo)準(zhǔn)化 將篩選出的醫(yī)案處方錄入到Excel 2019 中建立數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包括一般資料（姓名、性別、年齡）、臨床癥狀、處方（藥名、劑量）等。所有數(shù)據(jù)由雙人雙份錄入并多次審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和一致性。采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.3.7（網(wǎng)址：http：//www.yiankb.com）對(duì)錄入的醫(yī)案進(jìn)行清洗、建庫(kù)、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

共納入醫(yī)案245 份，其中男56 例，女189 例；發(fā)病年齡18～92 歲。

2.2 中藥性味歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

共納入處方245 首，涉及210 味中藥，藥性使用頻率依次為平、寒、微寒、溫；藥味以甘、苦、辛為主，其次為酸；歸經(jīng)以肝、脾二經(jīng)次數(shù)最多，其次為肺、心二經(jīng)。見(jiàn)圖1～3。

圖1 中藥藥性分布

圖2 中藥藥味分布

圖3 中藥歸經(jīng)分布

2.3 中藥頻次分析

本研究共涉及210 味中藥，高頻藥物有茯神、炒酸棗仁、川芎等。見(jiàn)表1。

表1 沈紅權(quán)主任治療失眠處方高頻藥物頻次和頻率分析（前20 味）

2.4 高頻中藥相關(guān)性分析

對(duì)藥物配伍進(jìn)行相關(guān)性分析，設(shè)置置信度≥0.9，支持度≥0.3，最終得到15 條關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)，其中高頻藥物藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則8 條，高頻中藥角藥關(guān)聯(lián)規(guī)則7條。見(jiàn)圖4、表2～3。

表2 高頻藥物藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表3 高頻中藥角藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖4 高頻中藥相關(guān)聯(lián)分析

2.5 中藥聚類(lèi)分析

對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，采用最長(zhǎng)距離法，距離類(lèi)型選擇歐式距離，將藥物聚為5 組，得出5 個(gè)聚類(lèi)處方。見(jiàn)圖5、表4。核心處方1 主要用于肝血不足，虛熱內(nèi)擾證者；核心處方2 主要用于伴下焦?jié)駸岚楸忝卣?；核心處? 主要用于氣虛伴瘀熱內(nèi)蘊(yùn)證者；核心處方4 主要用于肝膽郁熱證者；核心處方5 主要用于肝郁脾虛證者。

表4 聚類(lèi)分析藥物分組

圖5 高頻中藥聚類(lèi)分析

3 討論

失眠早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有記載，隸屬于“不寐”范疇[13]。發(fā)展至《類(lèi)證治裁·不寐》曰：“不寐者，病在陽(yáng)不交陰也?！闭J(rèn)為不寐根本病機(jī)是陰陽(yáng)失調(diào)[14]。這與現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)不寐的病機(jī)認(rèn)識(shí)相一致。臨床上多以補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整陰陽(yáng)平衡為根本治療大法，但歷代醫(yī)家治療側(cè)重點(diǎn)各有千秋。沈紅權(quán)主任認(rèn)為，當(dāng)今社會(huì)，作息時(shí)間、飲食結(jié)構(gòu)和緊張、焦慮等異常情緒是影響大眾睡眠的主要因素。在不寐患者中，實(shí)證和虛實(shí)夾雜患者占多數(shù)，虛證患者甚少。肝氣不暢貫穿整個(gè)發(fā)病過(guò)程。本研究共納入245 首處方，由藥物使用頻次可知，沈紅權(quán)主任治療失眠以寧心安神、疏肝解郁為主，針對(duì)實(shí)證常配伍清熱涼血、活血祛瘀、益氣健脾之品，使得神有所歸，夜寐自安。與顏教授在治療失眠上主張調(diào)氣血、安心神有異曲同工之處[15]。高頻藥物中，茯神為使用頻次最高的單味中藥，《本草經(jīng)解》中提及“茯神氣平，味甘，無(wú)毒。開(kāi)心益智，安魂魄，養(yǎng)精神”，適用于夜臥不安，善驚易恐的治療。研究表明，茯神能改善小鼠睡眠質(zhì)量且安全性良好[16]。酸棗仁為治療失眠的常用藥，味酸甘性平，歸心、肝經(jīng)，具有安神養(yǎng)肝的功效，為治療各型失眠的要藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，酸棗仁可通過(guò)突觸界面靶向多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜和催眠的功效[17]。川芎入肝、心經(jīng)，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛之功效。吳清明曾指出“久病必瘀”，血瘀既是失眠發(fā)生的重要致病因素，又是遷延不愈的病理產(chǎn)物，對(duì)于長(zhǎng)期反復(fù)失眠患者，多數(shù)存在氣滯血瘀，故沈紅權(quán)主任常配伍川芎，達(dá)到理氣化瘀的療效，這與宋軍教授化痰祛瘀法治療失眠思想一致[18-19]。柴胡擅長(zhǎng)疏肝解郁，調(diào)暢氣機(jī)，為治療伴有緊張、焦慮而出現(xiàn)善嘆息、心煩不得眠的常用藥。其主要成分柴胡皂苷D 可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥來(lái)減弱脂多糖誘導(dǎo)的抑郁[20]；柴胡皂苷C 可延長(zhǎng)閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時(shí)間，縮短入睡潛伏期，增加閾下劑量戊巴比妥鈉致小鼠入睡率，具有明顯助眠作用[21]。此外，沈紅權(quán)主任認(rèn)為肝膽郁熱是不寐實(shí)證的常見(jiàn)證型，焦慮、煩躁等不安情緒會(huì)影響肝之疏泄，肝郁化火，擾動(dòng)心神而出現(xiàn)失眠。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證實(shí)，失眠與焦慮、抑郁障礙呈雙向關(guān)系，互為因果[22]。白花蛇舌草、虎杖、蒲公英均具有清利肝膽濕熱之功，常用于伴有情志不遂、口苦易怒的失眠患者。

黃芪、白術(shù)均為益氣健脾、祛濕利水之要藥，歸脾、胃、肺經(jīng)。《類(lèi)證治裁》云：“思慮傷脾，脾血虧虛，經(jīng)年不寐?！盵23]過(guò)度憂(yōu)思、悲傷，影響脾胃運(yùn)化功能，脾虛則運(yùn)化水谷之力弱，氣血生化乏源，心血不榮，神明失養(yǎng)，乃致不寐。脾虛生痰，痰熱擾心，亦可直接導(dǎo)致失眠[24-25]。臨床實(shí)踐亦是如此，心脾兩虛證為不寐虛證的最常見(jiàn)證型。沈紅權(quán)主任對(duì)此常選用歸脾湯化裁，益氣健脾，補(bǔ)血養(yǎng)心，有形之血不能速生，無(wú)形之氣所當(dāng)急固，故重用黃芪20～45 g，白術(shù)15～30 g，助力恢復(fù)脾胃功能。

本研究基于核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則共挖掘15 條關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。其中，藥對(duì)炒酸棗仁→柴胡出現(xiàn)頻數(shù)最高，為治療不寐的基本藥對(duì)，柴胡為發(fā)散風(fēng)熱藥，宣暢五臟六腑之氣機(jī)，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡以安神。酸棗仁味酸主收，補(bǔ)心血，養(yǎng)心神，兩藥配伍，升中有降，散中有收，使得補(bǔ)而不滯，神有所歸。其次為炒酸棗仁→黃芪、赤芍→丹皮、燈芯草→茯神、制遠(yuǎn)志→炒酸棗仁、柴胡→玫瑰花，將排列前六的關(guān)聯(lián)藥對(duì)進(jìn)行分析，可歸為三類(lèi)：一類(lèi)以炒酸棗仁、柴胡配伍為代表的養(yǎng)心安神類(lèi)；第二類(lèi)為赤芍、丹皮為代表的清熱涼血類(lèi)；第三類(lèi)為柴胡、玫瑰花為代表的疏肝解郁類(lèi)。三類(lèi)處方各有側(cè)重，有補(bǔ)虛，有瀉實(shí)，標(biāo)本兼顧，相得益彰。

在角藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中，炒酸棗仁、茯神→柴胡；茯神、遠(yuǎn)志→炒酸棗仁；白花蛇舌草、虎杖→茯神均應(yīng)用較多。沈紅權(quán)主任認(rèn)為失眠患者年輕化日益顯著，與工作節(jié)奏快、生活壓力大、作息時(shí)間不規(guī)律和嗜食辛辣等不良習(xí)慣密切相關(guān)，日久易出現(xiàn)肝郁化火、脾胃濕熱、痰火擾心等證，濕熱痰瘀等邪氣內(nèi)擾五臟，臟腑功能紊亂導(dǎo)致失眠[26]?，F(xiàn)代中醫(yī)亦強(qiáng)調(diào)，邪氣是失眠實(shí)證發(fā)病的重要病機(jī)，且病機(jī)變化多端，導(dǎo)致陰陽(yáng)失交[27-29]。因此沈紅權(quán)主任在臨證時(shí)，對(duì)存在濕熱內(nèi)蘊(yùn)或痰熱互結(jié)的患者，常在寧心安神的基礎(chǔ)上，著重清利濕熱，邪有出路，心神得寧。

進(jìn)一步聚類(lèi)分析共得到5 組核心處方。第一組：川芎、茯神、炒酸棗仁。本方為沈紅權(quán)主任治療肝血不足、虛熱內(nèi)擾證型失眠的基礎(chǔ)方，該方蘊(yùn)含酸棗仁湯之方義，《金匱要略》中對(duì)此有記載：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之。”原方組成為酸棗仁、知母、茯苓、川芎和甘草，具有清熱養(yǎng)血、安神除煩之功。沈紅權(quán)主任考慮當(dāng)今大多患者存在痰、濕或瘀阻體內(nèi)的情況，故較原方減少知母養(yǎng)陰之品。第二組：川牛膝、火麻仁。本組方主要用于治療伴有下焦?jié)駸?、便秘的失眠患者。第三組：黃芪、仙鶴草、蒲公英、龍齒、赤芍、丹皮。該組方主要用于辨證為氣虛伴瘀熱內(nèi)蘊(yùn)型的失眠患者。方中龍齒重鎮(zhèn)安神，黃芪、仙鶴草健脾補(bǔ)虛，蒲公英、赤芍、丹皮清熱涼血、活血化瘀，相互配伍，補(bǔ)而不滯。適用于治療氣虛血瘀日久化熱，常見(jiàn)于舌淡胖、苔膩伴有瘀點(diǎn)、瘀斑的失眠患者。第四組：遠(yuǎn)志、白花蛇舌草、虎杖。本組方主要用于肝膽郁熱證，常用于伴有口干、口苦、多夢(mèng)、心悸的失眠患者。第五組：蜜麩炒白術(shù)、燈芯草、合歡米、廣郁金、柴胡和玫瑰花。本組方常用于肝郁脾虛型失眠患者，炒白術(shù)健脾益氣，郁金、柴胡配伍玫瑰花加強(qiáng)疏肝解郁、調(diào)暢情志之效，燈芯草一可寧心安神，二可使肝郁化熱之邪從小便而走，各藥配伍，共奏健脾疏肝、解郁安神之功。

本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法，首次探究了上海市名中醫(yī)沈紅權(quán)主任辨治不寐的處方配伍規(guī)律及加減治則，闡述了其在治療不同辨證的失眠用藥差異及臨證特色，為廣大臨床醫(yī)務(wù)工作中臨證診治失眠提供一定參考。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。