阿爾茲海默病或可實現精準治療

季敬杰

尋找阿爾茲海默病亞型的意義在于明確同一疾病名稱下的不同病理機制，從而有針對地開發更有效的藥物。研究者們發現，與這些分類相關的蛋白質變化在阿爾茲海默病早期就能夠通過檢測發現。

阿爾茲海默病（Alzheimers disease，AD）俗稱“老年癡呆癥”，是一種隨著時間不斷惡化的神經退行性疾病。患者將會慢慢喪失短期記憶，并逐漸發展為語言、方向以及行為等方面的障礙，最終生活無法自理。近日，一支科研團隊發現阿爾茲海默病存在5種不同亞型，每種亞型可能對應不同的病理。這一發現或能幫助人們針對不同亞型開發更為有效的阿爾茲海默病藥物。

這項研究于2024年1月9日發表在《自然·衰老》（Nature Aging）上，由來自荷蘭、美國、比利時、英國和瑞典的多家機構的21名作者共同完成。該團隊曾于2020年在《大腦》（Brain）雜志上發表了一項研究，通過對阿爾茲海默病患者的腦脊液中蛋白質的分析發現了三種不同的病理類型。如今，通過更加先進的蛋白質組學技術，研究者們又對609名患者的腦脊液中3000多種蛋白質進行了分析，在之前的三種亞型之外又發現了兩種。除此之外，該研究還發現這五種類型與不同的基因有關。

阿爾茲海默病的組織病理學定義為大腦中的β-淀粉樣斑塊和過磷酸化tau蛋白纏結。β-淀粉樣蛋白是一種來自神經細胞脂肪膜內的大分子蛋白質，在患者腦內能夠發現這些具有粘性的蛋白質聚集在一起并形成斑塊，從而影響大腦功能。tau蛋白則是一種維持神經元軸突微管穩定性的蛋白質，而在阿爾茲海默病患者腦中，這種蛋白被發現產生了過度磷酸化的化學變化。

雖然在患者腦中發現了這些明顯變化，但這些仍然只是現象，其原因迄今尚不明確。這導致針對病理開發藥物陷入困難。“遺傳學、大腦組織蛋白質組學和基因表達研究表明，淀粉樣沉積和tau蛋白病理與不同病理生理過程有關，包括但不限于突觸可塑性、先天免疫系統、神經炎癥、脂質代謝、RNA代謝、基質組和血管功能。”研究者在文中指出，“由于患者之間的基礎機制差異，連同其他因素，可能導致先前阿爾茲海默病試驗觀察到的臨床效果有限或缺乏。”

尋找阿爾茲海默病亞型的意義在于明確同一疾病名稱下的不同病理機制，從而有針對性地開發更有效的藥物。比如說，該團隊曾在先前的研究中發現，在阿爾茲海默病一個特定亞型患者的腦脊液中，BACE1（天冬氨酸蛋白酶）的水平高于其他亞型。這意味著在這一亞型的患者身上，使用BACE1抑制劑的效果要高于其他患者。

為了尋找亞型，該團隊選擇從腦脊液中的蛋白質入手。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）是充滿在腦部內顱骨與大腦皮質之間的蛛網膜下腔的透明體液，其中的蛋白質濃度反映了大腦進行中的（病理）生理過程。例如，在目前的阿爾茲海默病的診斷中，檢測穿刺得來的腦脊液樣本中β-淀粉樣蛋白與tau蛋白水平是較為準確的手段。

腦脊液中還存在著很多不同的蛋白質。通過檢測它們的變化，研究人員不僅能夠將變化相同的患者進行分類從而發現新的亞型，還能夠將這些變化與已知的病理機制相對應。

通過分析3000多種腦脊液中的蛋白質，該研究指出了5種具有不同病理機制的阿爾茲海默病亞型：1型患者的蛋白質水平與多突細胞可塑性有關，同時伴有淀粉樣物質產生水平升高；2型患者具有與小膠質突觸和蛋白質的過度修飾相關的先天免疫激活蛋白質；第3型患者顯示RNA失調的跡象；第4型患者則出現脈絡叢（腦脊液產生地）功能障礙的跡象；第5型患者血腦屏障功能障礙，而淀粉樣物質產生水平降低。

研究者們發現，與這些分類相關的蛋白質變化在阿爾茲海默病早期就能夠通過檢測發現。“亞型特異性的分子改變在疾病早期階段已經存在，此時患者認知仍然完好，神經損傷仍然有限。”文中指出，“這些分子過程中的很多在患者死亡后的組織蛋白質組學或基因表達研究中也已被確定。這支持了腦脊液蛋白質組學在活體患者中檢測阿爾茲海默病的病理生理過程的價值。”

研究者們進而分析了這些亞型的潛在遺傳因素。APOE e4等位基因是散發性阿爾茲海默病最強的遺傳風險因子，也是目前該病的基因篩查中主要關注的基因位點。除此之外，該研究還考察了相對較少見但也與阿爾茲海默病相關（攜帶者患病風險分別比常人高2.3倍和1.4倍）的TREM2 R47H和R62H基因突變。研究發現，在考察的16個基因位點中，5種亞型分別與不同位點相關。

最后，根據5種亞型的不同病理，研究者們提出可以進行針對性治療，“例如，1型個體可能從TREM2激活治療中受益，2型可能從先天免疫抑制劑中受益，3型可能從恢復RNA過程的反義寡核苷酸藥物中受益，4型可能從抑制單核細胞浸潤中受益，5型可能從腦血管治療中受益。與此同時，特定治療的副作用可能也取決于亞型。例如，雖然在5型中抗體可能更容易穿過血腦屏障，但這些個體在抗體治療中可能面臨腦出血增加的風險。”

文章指出，未來的研究應該旨在繼續分析臨床試驗樣本中的蛋白質組學，以測試特定治療是否具有亞型特異性效應。