2型糖尿病患者腦結(jié)構(gòu)與糖化血紅蛋白關(guān)系的影像學(xué)研究進展

孫春燕 林曉青 夏新建 楊英亮

1壽光市人民醫(yī)院 壽光綜合醫(yī)院影像中心，濰坊 262700；2壽光市人民醫(yī)院 壽光綜合醫(yī)院新生兒科，濰坊 262700；3壽光市人民醫(yī)院 壽光綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，濰坊 262700

2型糖尿病是一種發(fā)病機制不明確、牽扯多器官病變的內(nèi)分泌疾病［1］。其與大腦結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注［2］。目前，還沒有改變疾病的治療方法，糖尿病相關(guān)認知功能障礙的潛在機制仍存在重要問題。這些機制可能是多因素的，對于微妙和更嚴重的糖尿病相關(guān)認知功能障礙形式來說是不同的。在過去的幾年里，對癡呆癥、大腦衰老、糖尿病和血管疾病的研究已經(jīng)確定了特定癡呆病因、腦實質(zhì)損傷以及腦血流和代謝的新生物標志物。這些標志物的發(fā)現(xiàn)有助于人們理解糖尿病引起的認知功能障礙的機制，并且有的標志物已經(jīng)應(yīng)用到臨床診斷中，甚至在不久的將來可以出現(xiàn)類似于“靶向治療”的新型治療方式［3］。影像學(xué)技術(shù)為我們提供了一種非侵入性的方式來研究2型糖尿病患者的腦結(jié)構(gòu)和功能［4］。對2型糖尿病患者腦結(jié)構(gòu)與糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）的相關(guān)性的研究有著非常深遠的意義：通過研究2型糖尿病患者的腦結(jié)構(gòu)與HbA1c之間的關(guān)聯(lián)性，可以從新的視角理解糖尿病對腦的影響程度和機制，為預(yù)防和干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)［5-6］，更為早期診斷糖尿病相關(guān)腦損傷和認知障礙提供了潛在的標志物。結(jié)構(gòu)或功能影像學(xué)的生物標志物可以用于確定高風(fēng)險個體，及時采取干預(yù)措施以延緩或預(yù)防進一步的腦損傷［7］。這些研究成果可以為臨床實踐提供科學(xué)依據(jù)，提高2型糖尿病患者的腦健康和生活質(zhì)量。

結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）

作為測算腦結(jié)構(gòu)的方法，sMRI是近來研究者最常用的技術(shù)手段。近期的研究表明，2型糖尿病患者在MRI中顯示出一些腦結(jié)構(gòu)的改變，例如腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下核團萎縮、皮質(zhì)薄化和白質(zhì)異常［8-10］。這些結(jié)構(gòu)改變與血糖控制水平（以HbA1c為指標）密切相關(guān)。

HbA1c水平增高將使得2型糖尿病患者的認知功能降低，兩者存在直接聯(lián)系［11］，最能接受的解釋是腦皮質(zhì)體積的減小和神經(jīng)元損傷所致［10，12］。一些研究發(fā)現(xiàn)，高HbA1c水平與2型糖尿病患者前額葉、顳葉、頂葉、皮質(zhì)下核團體積減小相關(guān)［13-15］；前額葉皮質(zhì)在情緒調(diào)節(jié)、決策制定和認知控制方面起著重要作用［16］；顳葉皮質(zhì)在記憶、聽覺處理和情感調(diào)節(jié)方面具有重要作用［17］；頂葉皮質(zhì)參與認知控制、注意力和空間處理等功能［18］。皮質(zhì)下核團在神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能中發(fā)揮著重要的作用，它們與感覺、運動、情緒、注意力、行為等方面密切相關(guān)［19］。對皮質(zhì)下核團與HbA1c的關(guān)系的深入研究有助于我們更好地理解大腦的組織與功能之間的關(guān)聯(lián)。需要注意的是，這些研究結(jié)果并不完全一致，且因研究設(shè)計和方法的差異而有所不同。另外，這些研究中常常存在許多潛在干擾因素，如年齡、性別、病程、心血管因素等。

目前，隨著圖像分析軟件的研發(fā)，對腦皮質(zhì)厚度的測算越來越精確，對2型糖尿病患者的腦皮質(zhì)厚度與HbA1c的關(guān)聯(lián)性也成為研究熱點。一些研究發(fā)現(xiàn)，高HbA1c水平與2型糖尿病患者腦皮質(zhì)厚度的減小相關(guān)，特別是額葉、顳葉和頂葉等大腦區(qū)域的皮質(zhì)厚度可能較為明顯地受到影響［20-22］。除了HbA1c水平，其他因素如胰島素抵抗、高膽固醇、高血壓等也可能對腦皮質(zhì)厚度產(chǎn)生影響［23-24］。這些因素常常伴隨2型糖尿病，可能與腦結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。高HbA1c水平與2型糖尿病患者認知功能下降相關(guān)，而腦皮質(zhì)厚度的降低或局部暫時增厚可能與認知功能的下降有關(guān)。

筆者查閱文獻發(fā)現(xiàn)，目前，關(guān)于2型糖尿病患者的腦皮質(zhì)表面積與HbA1c之間的關(guān)系的研究還相對較少。有限的研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者的腦皮質(zhì)表面積改變不顯著［25］，這可能與樣本量大小、腦皮質(zhì)表面積測算方法、糖尿病病程等因素相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡和病程可能對腦和HbA1c之間的關(guān)系產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用［26］。這意味著關(guān)聯(lián)效應(yīng)可能在不同年齡段和病程階段存在差異。

研究表明，HbA1c水平的高低與2型糖尿病患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變存在相關(guān)性，這可能表現(xiàn)為白質(zhì)微小損傷、擴散張量成像參數(shù)異常以及整體腦白質(zhì)體積減小等［27-29］。高HbA1c水平使得大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連通性受損，這可能導(dǎo)致不同腦區(qū)之間的通信異常，從而影響認知功能和神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險［30］。長期的高血糖狀態(tài)可誘導(dǎo)炎癥過程，從而引起腦白質(zhì)炎癥和纖維化［31］。

動態(tài)血管自旋標記（vascular spin labeling，ASL）技術(shù)是一種用于評估腦部血流的無創(chuàng)成像方法，它在2型糖尿病患者中的應(yīng)用正在不斷發(fā)展，并取得了一些進展。ASL技術(shù)能夠輔助檢測2型糖尿病患者的腦部血流異常改變。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在休息狀態(tài)下的全腦血流可能較正常人群偏低；該研究不僅僅觀察到2型糖尿病患者在任務(wù)激活狀態(tài)下的腦活動和血流改變，還發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平與較低的腦血流灌注有關(guān)［32］。高HbA1c水平表示長期的高血糖水平，可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常、微血管損傷和血液流變學(xué)的改變，從而影響患者腦血流［33］。良好的血糖控制可能與更好的腦血流和較好的認知功能相關(guān)；良好的血糖控制可以減少血管內(nèi)皮損害和炎癥反應(yīng)，從而改善腦血流灌注和認知功能［34］。

盡管ASL技術(shù)在2型糖尿病患者中的應(yīng)用有一定的進展，但仍存在一些挑戰(zhàn)和限制。例如，ASL技術(shù)相對于其他成像方法［如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）］具有較低的信號噪音比和較低的空間分辨率。此外，2型糖尿病患者往往存在多種心血管風(fēng)險因素，如高血壓、高血脂等，這些因素可能對ASL成像結(jié)果產(chǎn)生干擾。

fMRI

fMRI作為一種無創(chuàng)條件下可以檢測大腦功能活動的磁共振技術(shù)手段，應(yīng)用廣泛。2型糖尿病患者在任務(wù)相關(guān)的fMRI試驗中表現(xiàn)出認知功能下降，如工作記憶、執(zhí)行功能和多任務(wù)處理能力。神經(jīng)元之間的連接形成了大腦的功能網(wǎng)絡(luò)，研究人員使用網(wǎng)絡(luò)分析方法探索2型糖尿病患者的大腦功能連接特征。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在靜息狀態(tài)下顯示出大腦網(wǎng)絡(luò)連接的異常，如功能連接減少或重塑［35］。神經(jīng)可塑性是大腦適應(yīng)和學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)。一些研究使用fMRI技術(shù)評估2型糖尿病患者的腦可塑性，發(fā)現(xiàn)存在異常的神經(jīng)適應(yīng)和學(xué)習(xí)能力。有干預(yù)性研究探討了通過改善血糖控制來修復(fù)2型糖尿病患者腦功能異常的可能性，結(jié)果顯示，改善血糖控制后患者腦功能改善［36］。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）

EEG可以提供關(guān)于大腦電活動的信息。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)出EEG的異常，如頻譜功率的改變和連通性的降低［37］。這些異常可能反映了大腦網(wǎng)絡(luò)的異常功能連接。血糖控制與EEG變化的關(guān)系：一些研究探討了血糖控制水平（以HbA1c為指標）與EEG參數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，較差的血糖控制可能與更明顯的EEG異常相關(guān)［38］。干預(yù)效果的研究：一些干預(yù)性研究探討通過改善血糖控制來修復(fù)2型糖尿病患者EEG異常的可能性。這些研究顯示了改善血糖水平后EEG改善［39］。

研究限制和未來方向

當前的研究還面臨一些限制，具體如下。⑴觀察性研究設(shè)計：大多數(shù)相關(guān)研究采用觀察性設(shè)計，無法確定因果關(guān)系。這意味著我們不能確定高HbA1c水平是否直接導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變，或只是與其他因素相關(guān)。⑵研究樣本的異質(zhì)性：不同研究中使用的樣本特征（例如年齡、疾病持續(xù)時間、治療情況等）可能存在差異，這可能會影響研究結(jié)果的一致性和可靠性。此外，許多研究是小樣本研究，樣本量不足可能限制了結(jié)果的泛化能力。⑶血糖控制的影響：孤立地使用單個HbA1c值來評估血糖控制可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。血糖控制的長期趨勢和血糖波動性等因素對于腦結(jié)構(gòu)的影響可能更加復(fù)雜，但目前的研究很少涉及這些因素。⑷生物學(xué)機制的不明確性：雖然有一些研究提出了潛在的生物學(xué)機制，解釋了高HbA1c與腦結(jié)構(gòu)變化之間的聯(lián)系，但目前仍未達成共識。需要進一步試驗和基礎(chǔ)研究來揭示這些機制。⑸影像學(xué)技術(shù)的限制：影像學(xué)技術(shù)在評估腦結(jié)構(gòu)和功能時具有一定的局限性。例如，MRI可能無法捕捉到微小的腦結(jié)構(gòu)改變，而fMRI和EEG可能受到噪音和個體差異的干擾。

在研究2型糖尿病患者腦結(jié)構(gòu)與HbA1c的關(guān)系方面，未來有幾個可能的展望和發(fā)展方向。首先，更多的長期追蹤研究是必要的。目前，大部分研究是橫斷面研究，一次性測量大腦結(jié)構(gòu)和血糖水平之間的關(guān)系。然而，由于糖尿病是一個慢性疾病，需要進行長期的追蹤研究來評估HbA1c水平對大腦結(jié)構(gòu)變化的長期影響。這樣的研究可以提供更加可靠和全面的證據(jù)，幫助我們更好地理解這兩者之間的關(guān)系。其次，研究可以探索潛在的生物學(xué)機制。目前，我們對于高HbA1c水平與大腦結(jié)構(gòu)變化之間的生物學(xué)機制了解還不夠清晰。進一步的研究可以探索炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常等因素在其中的作用。深入了解這些機制可以為發(fā)展新的治療策略提供重要線索，以保護患者的大腦健康。此外，研究可以結(jié)合其他生物標志物的測量來更全面地評估糖尿病與腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。除了HbA1c，還有其他血糖控制相關(guān)的生物標志物，如空腹血糖和血糖波動性。將這些指標與大腦結(jié)構(gòu)變化進行關(guān)聯(lián)分析，可以提供更多維度的了解，進一步揭示糖尿病對大腦的影響。最后，將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床實踐也是未來的方向之一。如果研究確實發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平與大腦結(jié)構(gòu)變化之間存在關(guān)聯(lián)，那么我們可以利用這些發(fā)現(xiàn)來改進糖尿病患者的治療和管理策略。

基于影像學(xué)技術(shù)的研究為我們提供了了解2型糖尿病患者腦結(jié)構(gòu)和功能變化的機會。2型糖尿病對大腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不利影響。未來的研究可以通過優(yōu)化方法學(xué)設(shè)計、增加樣本量和使用多模態(tài)影像學(xué)方法來進一步探索2型糖尿病患者腦結(jié)構(gòu)與HbA1c之間的關(guān)系。這將有助于我們更好地理解2型糖尿病對大腦的影響，并為臨床實踐提供更具針對性的干預(yù)和治療策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明孫春燕：設(shè)計思路，起草文章，文獻分析；林曉青：文獻檢索，文獻閱讀總結(jié)；夏新建：修改文章，文獻分析，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；楊英亮：核對校正，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱