基于FDA不良事件報告系統數據庫的別嘌醇和非布司他不良事件信號挖掘研究*

文露,陳力,何緒成,陳佳,徐源

(1.四川大學華西第二醫院藥學部/循證藥學中心,成都 610041;2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室,成都 610041;3.成都市溫江區人民醫院/四川省醫學科學院·四川省人民醫院溫江醫院藥學部,成都 611130;4.四川省彭州市第二人民醫院藥劑科,彭州 611934;5.成都市金牛區人民醫院藥劑科,成都 610036)

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征,與痛風是一個連續、慢性的病理生理過程,已有許多證據表明,高尿酸血癥和痛風是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨立危險因素,是過早死亡的獨立預測因子。在臨床中,降尿酸藥物包括抑制尿酸合成和促進尿酸排泄兩大類[1]。別嘌醇和非布司他均屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,抑制尿酸合成,是痛風患者一線用藥。別嘌醇既屬于國家基本藥物的品種,也屬于國家甲類醫保藥品,已在臨床廣泛應用多年,但由于中毒性表皮壞死松解癥等嚴重不良反應的報道,現臨床使用有所限制。非布司他是別嘌醇的替代藥物,但非布司他的價格高于別嘌醇,屬于國家乙類醫保藥品(限腎功能不全或對別嘌醇過敏的痛風患者)。研究表明,與別嘌醇比較,非布司他的療效更好,且不良反應發生率較低[2]。在以尿酸水平作為有效性衡量標準的短期治療內,非布司他具有較好的成本-效果比,而在以生活質量作為療效衡量標準的長期治療中,別嘌醇為更可接受的治療方案[3]。其用藥安全性值得密切關注,目前兩藥安全性對比研究仍有待完善。筆者目前未發現別嘌醇和非布司他不良反應累及系統器官對比文獻,本研究基于美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(FDA adverse event reporting system,FAERS)數據庫獲取別嘌醇、非布司他近年的不良事件,通過挖掘別嘌醇、非布司他不良事件風險信號,試圖為說明書中未提及的不良反應提出警示,為預防和處理不良反應發生提供參考,為治療藥物選擇提供決策依據,促進臨床合理安全用藥。

1 資料與方法

1.1資料來源及提取篩選 收集FAERS數據庫2017年第1季度至2022年第2季度共22個季度的不良事件(adverse event,AE)數據,剔除不相關AE報告和重復AE報告后,分別采用別嘌醇、非布司他的商品名、通用名“FEBUXOSTAT”“ULORIC”“ALLOPURINOL ” “ALOPRIM”“LOPURIN”“ZYLOPRIM” “DUZALLO”字段進行模糊查詢,從中篩選出以別嘌醇和非布司他為首要可疑藥物的AE報告。

1.2數據分析方法 采用報告比值比法(reporting odds ratio,ROR)和比例報告比值比法(proportional reporting ratio,PRR)挖掘風險信號,報告比值比法和比例報告比值比法中ROR、PRR及其95%置信區間(confidenceinterval,CI)計算方法基于比例失衡法的四格表(表 1)[4]。報告比值比法中目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為AE報告數(a)≥3 且 ROR 的 95%CI下限>1,ROR 及 其95%CI下限數值越大,說明信號強度越大[5];比例報告比值比法中目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為AE報告數(a)≥3,PRR≥2且χ2≥4的提示產生一個風險信號[6-7]。本研究對ROR法和PRR法共同檢出的信號進一步進行數據與臨床關聯的分析。

《國際醫學用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是記錄和報告藥物不良事件數據的統一標準術語[8]。采用MedDRA對本次收集的不良事件首選系統器官分類(system organ class,SOC)和首選術語(preferred term,PT)進行標準化。按照AE 報告數(a)和信號強度(ROR及其95%CI上下限)降序,分別選取排名前20的不良事件。

表1 比例失衡法四格表

2 結果

2.1藥品不良事件的收集情況 基于FAERS數據庫獲取2017年第1季度至2022年第2季度有關別嘌醇、非布司他的不良事件報告,經排除不相關報告、重復報告后,別嘌醇為首要可疑藥物的不良事件報告5 060份、不良事件16 083例次、不良事件1 699種;非布司他為首要可疑藥物的不良事件報告905份,不良事件為2 116例次、不良事件655種。根據篩選條件,檢測出 a≥3,ROR的95%CI下限>1,PRR≥2且χ2≥4的AE風險信號,別嘌醇446個,涉及不良事件10 009例和非布司他79個,涉及不良事件809例。

2.2藥品不良事件的基本信息 老年患者占比較大,別嘌醇不良事件報告中老年患者占64.66%。男性占比高于女性,上報者占比主要集中于醫師、其他健康專家和消費者,上報國家以西方國家居首位。見表2。

表2 別嘌醇和非布司他不良事件報告的基本信息

2.3藥品不良事件相關AE報告數 對篩選出的446個別嘌醇風險信號和79個非布司他風險信號,按AE報告數降序得到報告數排在前20位的AE,非布司他中發現說明書中收錄的不良反應有8項,新挖掘的有12項。別嘌醇中發現說明書中收錄的不良反應及新挖掘的各有10項。見表3。

表3 別嘌醇和非布司他報告數前20位PT

2.4藥品不良事件相關AE相關風險信號 對篩選出的446個別嘌醇的風險信號和79個非布司他的風險信號,按ROR95%CI下限降序得到風險信號排在前20位的AE,別嘌醇、非布司他均有17項AE說明書中未提及。見表4。

表4 別嘌醇和非布司他信號強度前20位PT

2.5藥品不良事件累計系統器官分類 對篩選出的446個別嘌醇風險信號和79個非布司他風險信號,根據系統器官分別進行分類合并,按涉及AE報告數(PT)排序,風險信號累及SOC基本覆蓋了非布司他說明書中收錄的不良反應系統,此外,挖掘出別嘌醇說明書未提及的12項SOC,別嘌醇累及胃腸系統疾病、各類損傷、中毒及操作并發癥、免疫系統疾病、生殖系統及乳腺疾病、內分泌系統疾病、各種手術及醫療操作、各種先天性家族性遺傳性疾病、妊娠期、產褥期及圍產期狀況,未發現非布司他累及,具體見表5、圖1。非布司他累及心臟器官疾病(40.17%),別嘌醇累及皮膚及皮下組織類疾病(40.01%),兩藥主要累及系統器官相關的具體表現形式值得關注,見表6。

圖1 別嘌醇、非布司他相關不良事件風險信號的系統器官分類構成比情況

表5 別嘌醇、非布司他累及系統器官信號數與報告數構成比

表6 兩藥主要累及系統器官報告數前10位PT

3 討論

3.1別嘌醇、非布司他AE發生的人口學特征 痛風的患病率在不同的種族和不同地區之間有很大差異,白人飲食多為紅肉及加工肉類、炸薯條、精糧、甜食和餐后甜點,這些食物的大量攝入與痛風密切相關,且痛風在男性中比在女性中更常見,據報道男女性別比例達到2：1甚至4：1.24,但是隨著年齡的增長,男女比例會降低[9],研究中發現,上報國家以西方國家居首位,且AE報告數男性占比高于女性,可能與其發病率和臨床使用率相關。AE報告中,上報者占比主要集中于醫師與其他健康專家,可能與患者對醫生的信任度有關,能及時將藥品相關的不良反應反饋給醫生,鼓勵臨床藥師積極參與患者用藥的全過程,加強對患者的用藥監護,關注藥品不良反應,可以及時發現問題,提供相應的處理意見,進一步提高臨床用藥安全性。

3.2別嘌醇、非布司他 AE累及系統的特點 別嘌醇累及SOC共計25項,非布司他累及SOC共計17項,其中別嘌醇累及SOC 13項,非布司他累及SOC 15項均與兩藥說明書一致,驗證了該方法的可靠性。別嘌醇說明書不良反應項下未收錄SOC 12項,非布司他說明書不良反應項下未收錄SOC 2項,非布司他相較別嘌醇,說明書收錄的不良反應更全面。別嘌醇和非布司他共同累及17項SOC,發現別嘌醇累及各類損傷、中毒及操作并發癥,免疫系統疾病,內分泌系統疾病,各種手術及醫療操作,各種先天性家族性遺傳性疾病,妊娠期、產褥期及圍產期狀況,但非布司他未發現累及以上SOC,此外,還發現別嘌醇累及感染及侵染類疾病,肝膽系統疾病,各類檢查,精神疾病類,但別嘌醇說明書中均未收錄。該結果表明別嘌醇較非布司他累及不良事件系統器官更多,該結果與文獻[2,10-11]報道相似。別嘌醇是無癥狀高尿酸血癥和痛風患者降尿酸治療的一線用藥,非布司他是一種新型的非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑,降尿酸的療效較別嘌醇更好,可作為別嘌醇的替代用藥。此外,別嘌醇也被用于炎癥性腸病和自身免疫性肝炎患者[12]。別嘌醇累及SOC多也可能與臨床使用別嘌醇較非布司他更廣有關。

3.3AE與別嘌醇、非布司他的相關性 急性腎損傷、腎衰竭、位列別嘌醇挖掘出信號報告數前20位PT,急性腎損傷、腎功能損害、腎衰竭、痛風報告數均位列非布司他挖掘出信號報告數前20位PT。高尿酸血癥是腎移植受者常見的并發癥之一,研究報道非布司他和別嘌醇對腎功能有改善作用,臨床常用非布司他和別嘌醇用于治療腎移植術后早期新發高尿酸血癥[13]。且腎臟作為尿酸的靶器官之一。尿酸鈉晶體在腎臟沉積引發急性腎病、慢性間質性腎炎或腎結石。此次研究發現急性腎損傷、腎衰竭報告數多,不排除與患者原發疾病相關。故在此不做討論。

血液淋巴系統方面,別嘌醇累及血液淋巴系統疾病(10.14%),其中嗜酸粒細胞增多癥,全血細胞減少癥,血小板減少癥列于報告數前20位PT,新生兒性淋巴細胞減少癥,嗜酸粒細胞減少癥列于信號強度前20位PT。非布司他累及血液淋巴系統疾病(1.24%),其中雙系血細胞減少癥列于信號強度前20位PT,別嘌醇較非布司他累及血液淋巴系統疾病風險更高,文獻報道,在服用別嘌醇7 個月后可能發生全血細胞減少,甚至可能發展至白細胞減少性敗血癥[14]。此外,別嘌醇挖掘出膿毒癥列于報告數前20位,壞死性潰瘍性牙齦口腔黏膜炎、皰疹病毒性肺炎列于信號強度前20位PT,非布司他挖掘出全身感染列于信號強度前20位PT,別嘌醇較非布司他累及感染及侵染類疾病風險也更高,不排除感染及侵染類疾病與血液系統相關,研究表明中性粒細胞減少癥是敗血癥的獨立危險因素,發生膿毒癥的風險可能增加[15]?；颊咛幱诟腥酒陂g,建議慎用別嘌醇,注意監測血常規。

心血管方面,非布司他累及心臟器官疾病(40.17%),其中心肌梗死、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心絞痛報告數及信號強度均列于前20位PT,就非布司他累及心臟疾病報告數前10的PT還包括房顫、心律失常、心臟疾病、心悸,別嘌醇累及心臟器官疾病(1.83%),其中乳頭肌破裂、功能性心臟雜音列于信號強度前20位PT,非布司他累及心臟器官疾病顯著高于別嘌醇。文獻[16]報道,非布司他和別嘌醇比較,對于合并心血管疾病的痛風患者,全因死亡風險和心臟死亡風險組高于別嘌醇,2019年FDA新增警告非布司他較別嘌醇比較,可能增加了心臟相關和各種原因死亡風險。但文獻[17]結果顯示,暫未觀察到非布司他任何增加死亡的信號。兩項研究入組的患者都有心血管疾病,而其中一項研究中納入心血管疾病患者例數更少,且排除了嚴重心力衰竭患者,兩項研究結果的差異,無法排除研究組納入標準的影響[16-17]。文獻[18]報道,不論痛風患者是否合并心血管疾病,其心血管不良事件的發生風險都可能隨著非布司他日劑量的增加而升高;死亡風險(心血管相關死亡及任意原因引起的死亡)方面,對于痛風合并心血管疾病患者,非布司他的風險高于別嘌醇。非布司他可能導致心臟器官疾病的發生在臨床上一直存在爭議,仍需臨床研究進一步探索。此次發現非布司他累及心臟器官疾病占比大,無法排除與原發疾病的影響。痛風是心腦血管的獨立危險因素,心血管疾病在痛風中很常見[1]。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是將黃嘌呤和次黃嘌呤代謝成尿酸(Serum Uric Acid,SUA)的關鍵酶,它產生活性氧和炎性反應,由于心肌細胞中存在特定的XO受體,XO誘導的氧化應激可抑制一氧化氮的釋放并誘導心肌收縮功能障礙,XO抑制劑可以減少心肌細胞的氧化損傷,理論上可改善高尿酸患者的心功能障礙,甚至心血管疾病,別嘌醇是一種黃嘌呤類似物,與黃嘌呤競爭結合XO,其活性代謝物類似與次黃嘌呤競爭,從而抑制SUA形成;比較之下,非布司他特異性抑制XO活性,而不涉及后續代謝物,非布司他和別嘌醇在化學結構和機制上的差異可能會對心血管結局產生不同的影響[19]。FDA建議對于合并心血管疾病的痛風患者,在使用非布司他期間,如出現胸痛、呼吸急促、心跳加快或心律不齊、頭暈、身體一側麻木、頭痛應引起重視[19]。

皮膚及皮下組織類方面,別嘌醇累及皮膚及皮下組織類疾病(40.01%),其中藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和全身性癥狀,中毒性表皮壞死松解癥列于報告數及信號強度前20位PT,就別嘌醇累及皮膚及皮下組織類方面前10的PT還包括皮疹、瘙癢、紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征、斑丘疹、中毒性皮疹、蕁麻疹、全身剝脫性皮炎。非布司他累及皮膚及皮下組織類疾病(9.02%),其中僅皮疹列于報告數前20位PT,大皰性皮炎列于信號強度前20位PT,別嘌醇累及皮膚及皮下組織類疾病顯著高于非布司他。LIU等[20]報道,接受非布司他治療的患者比接受別嘌醇治療的患者發生皮膚不良反應的風險更低。漢族人群中,人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因的單核苷酸多態性與多種藥物引起的變態反應有強烈的關聯性,目前認為主要相關基因為HLA-B*5801[21]。文獻報告,在中國大陸人群中,HLA-B*5801等位基因頻率仍存在地區差異,以華南地區最高(約10.69%)[22]。使用別嘌醇之前,進行HLA-B*5801基因篩查以此預防別嘌醇引起的TEN/SJS可能是有價值的和合理的。變態體質患者,高敏狀態患者慎用,使用別嘌醇期間,如出現皮疹、紅斑、蕁麻疹、瘙癢等皮膚類變態反應表現應重視。

生殖系統方面,別嘌醇和非布司他說明書不良反應中均收錄了生殖系統和乳腺疾病,但非布司他報告數前20位的PT和信號強度前20位的PT均未發現相關AE,別嘌醇中少弱精子癥,生殖器糜爛列于信號強度前20位PT,集中在男性。盡管別嘌醇已在臨床廣泛使用多年,但其生殖毒性的相關的數據卻很有限。據報道,1例55歲的男性患者每天使用別嘌醇300 mg治療痛風3年,發生了暫時性的生育力低下,對患者的精液分析發現,精子活力低,但在停止使用別嘌醇治療后,精子活力恢復正常[23]。備孕的男性患者需慎用別嘌醇。

神經系統方面,非布司他累及各類神經系統疾病(9.02%),其中腦血管意外、暈厥列于報告數前20位PT,嗅覺減退、腦血管障礙列于信號強度前20位;別嘌醇累及各類神經系統疾病(1.16%),僅梅格綜合征列于信號強度前20位PT,研究提示別嘌醇相較非布司他,累及神經系統疾病風險更低,但文獻報道[24],非布司他頭暈、頭痛的發生率與別嘌醇相似。筆者較少發現相關文獻研究或報道,為后期臨床試驗研究方向提供了參考。

3.4特殊人群 在AE報告中,年齡段集中于≥60歲,該結果與文獻報道[25]一致,在別嘌醇中,≥60歲患者AE占比高達64.66%,顯著高于非布司他在該群體AE占比,一方面,痛風的發病率和患病率也隨著年齡的增長而增加[9]。另一方面,發現別嘌醇累及全身性疾病及給藥部位各種反應項下的藥物相互作用列于報告數前20位PT,考慮到老年患者肝腎功能下降,對藥物代謝和排泄有一定的影響,且老年患者基礎疾病較多,存在聯合用藥概率大,藥物之間相互作用可影響藥物的代謝和排泄,從而增加不良反應的風險,別嘌醇說明書中已明確表示與相關藥物存在相互作用,可能導致不良反應增加,使用期間應注意劑量調整和用藥監測。

筆者發現別嘌醇累及肝膽系統相關AE有535例(5.35%),僅肝細胞損傷列于報告數前20位PT,非布司他報告數前20位PT和信號強度前20位PT均未發現累及肝膽系統。與非布司他比較,別嘌醇累及肝膽系統風險更高。袁洪波等[2]研究結果表示,非布司他80 mg與別嘌醇300 mg比較,肝功能異常無顯著差異,但非布司他40 mg與別嘌醇300 mg比較,非布司他肝功能異常顯著降低。值得注意的是,肝功能異常為非布司他說明書中提及的常見不良反應,也有文獻報道非布司他較安慰劑組肝臟AE發生率更高[26],研究中未發現非布司他累及肝功能異常,考慮與不良反應上報率及填報不良事件名稱相關。在臨床應用中,使用非布司他期間仍需注意監測肝功能。

此外,別嘌醇累及妊娠期、產褥期及圍產期狀況(0.03%),但未在非布司他累及該SOC,一項前瞻性研究[27]發現妊娠期使用別嘌醇的31例患者中,有2例因個人原因選擇終止妊娠,自然流產率為11%,活產率為80%;自然流產的患者均合并使用了其他藥物,其中1例使用了霉酚酸酯、環孢素,降壓藥,另1例合并使用了纈沙坦、環孢素?；町a嬰兒中,有6例畸形,4例為輕微畸形,2例為嚴重畸形。嘌呤和嘧啶的一種結構類似物,理論上表明它能干擾核苷酸的合成(在生殖細胞或胎兒中),別嘌醇也應被視為一種潛在的致畸劑。由于導致不良妊娠結局均聯合使用了治療其他慢性疾病的藥物,所以孕前和孕期控制疾病非常重要。妊娠期使用別嘌醇的經驗很少,建議在妊娠早期慎用別嘌醇。

3.5研究的局限性 FAERS數據庫為臨床安全用藥提供潛在的用藥風險,可提高使用藥品的安全性[28]。由于FAERS數據庫是FDA自發呈報系統,獲得PT受不良反應上報者填報的不良反應類型影響,例如:心肌梗死、急性心肌梗死,腦血管意外、暈厥;紅斑、斑丘疹、蕁麻疹;中毒性皮疹、中毒性表皮壞死松解癥、全身性剝脫性皮炎;上報情況受對該不良反應的知曉率及對發生不良反應重視程度的影響,可能漏報相關不良反應;報告中的上報內容不要求證明不良事件和藥品之間的因果關系,通常不包括評估不良事件的細節信息,不易區分風險信號為原發疾病或該藥品不良反應,例如:腎衰竭、痛風、血尿酸異常等,故認為藥品不良事件累及系統器官可能受患者合并基礎疾病影響;研究采用了報告比值比法和比例報告比值比法相結合,可以降低不良事件報告偏倚的影響[5],上報群體多集中于西方國家人群,由于種族特點,此次結果是否適用于中國人群,仍需基于中國人群的大型隨機對照實驗進一步研究證實。故研究結果僅供臨床用藥參考。

4 結論

研究發現,別嘌醇累及SOC 25項,非布司他累及SOC 18項,別嘌醇說明書不良反應項下未收錄SOC 12項,非布司他說明書不良反應項下未收錄SOC 2項,提示別嘌醇較非布司他累及系統器官更多,其說明書收錄不良反應相對不充分。別嘌醇新發現的累及妊娠期、產褥期及圍產期狀況,感染及侵染類疾病,肝膽系統疾病等系統及AE已有文獻報道,或許可為完善別嘌醇說明書不良反應提供補充依據。此外,別嘌醇累及皮下及皮下組織類占比較大,藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和全身性癥狀,中毒性表皮壞死松解癥信號強度高,現有文獻已證實別嘌醇嚴重皮膚變態反應與HLA-B*5801陽性密切相關,因而對于攜帶HLA-B*5801等位基因患者,應避免使用別嘌醇。另外,別嘌醇累及生殖系統、血液淋巴系統疾病,全身性疾病及給藥部位各種反應,且別嘌醇AE例數在老年群體中占比較高,因而建議近期有生育要求的患者、妊娠期婦女、血液疾病患者、肝功能不全患者、老年患者需謹慎使用別嘌醇。非布司他累及心臟器官疾病占比較大,且心肌梗死、心絞痛等信號強度高,同時發現累及各類神經系統疾病,建議合并心腦血管疾病患者需謹慎使用非布司他。但神經系統與目前研究報道不一致,故需更多高質量的研究進一步驗證,藥品的安全性是藥品用于臨床的先決條件,選擇用藥時應結合患者的伴發癥及既往史進行個體化治療。