前蛋白轉化酶枯草溶菌素9單克隆抗體全球研究趨勢及熱點分析

姜寧,孟文爽,陳麗娜,顏耀東,武明芬

(1.北京市健宮醫院藥劑科,北京 100054;2.首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學部,北京 100069;3.內蒙古自治區人民醫院藥學部,呼和浩特 010017;4.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部,北京 100070)

近年來,前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)單克隆抗體以獨特的降脂機制及強效的降脂作用受到各界關注。目前,在全球獲批上市的PCSK9單克隆抗體主要有依洛尤單抗(Evolocumab,商品名:Repatha)和阿利西尤單抗(Alirocumab,商品名:Praluent)。兩種藥物分別于2018年7月和2019年12月在我國批準上市,且于2022年1月同時被納入我國基本醫療保險藥品目錄,隨后藥品價格大幅下降,而根據兩種藥物目前在國內的可及性與醫療保險政策的支持,以及相關疾病患者的治療需求等情況綜合考慮,推測兩種藥物可能即將在國內廣泛應用。但由于在我國上市較晚,臨床使用及研究經驗較少,因此全面、有效地梳理其研究概況,能夠幫助我國學者及時了解這類藥物在臨床中的應用現狀,以及研究熱點和研究方向。鑒于此,本研究通過文獻計量學方法總結分析PCSK9單克隆抗體全球研究現狀、熱點及前沿,以期為國內相關科研工作的開展及臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數據來源 本研究以Web of Science核心合集數據庫為檢索平臺,Index=SCI-EXPANDED,檢索式設定為:主題(TS)=(“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody” OR “PCSK9 monoclonal antibody” OR “Evolocumab” OR “Repatha” OR “Alirocumab” OR “Praluent”),文獻類型選擇“Article”,語種限定為“English”,時間跨度選取2011年1月1日—2022年2月28日。納入與PCSK9單克隆抗體相關的研究文獻,排除會議、新聞、重復發表的文獻。

1.2分析方法 將檢索得到的全部文獻添加至檢索結果列表,選擇“全記錄與引用的參考文獻”為記錄內容的類型,并以純文本格式將其導出,同時以“download_XXX”格式命名文件。使用 CiteSpace軟件(版本:CiteSpace 5.8.R3),對導出的文獻進行可視化處理,同時繪制相關科學知識圖譜并對其進行分析。

2 結果

2.1發文量情況 本研究共檢索到與PCSK9單克隆抗體相關文獻723篇,最早一篇文獻發表于2011年,自2014年開始文獻數量迅速增加且呈逐年上升趨勢,并于2019年達到峰值(120篇)。見圖1。

圖1 2011—2021年PCSK9單克隆抗體相關研究的年度發文量

2.2發文國家及合作網絡分析 本研究顯示,目前開展PCSK9單克隆抗體研究的國家共有73個,其合作關系網絡圖譜見圖2。圖中每個圓形節點代表1個國家,國家發文量的多少由節點大小表示,節點間的連線代表國家之間有合作聯系;外圈為紫色的節點代表其中介中心性較高。

表1 發文量排名前10位的研究機構信息

圖2 PCSK9單克隆抗體相關研究國家合作網絡圖

如圖2所示,發文量排名前3位的國家分別為美國(369篇)、法國(150篇)和英國(132篇),中介中心性較大的國家有捷克共和國(0.15)、沙特阿拉伯(0.14)和泰國(0.11)。目前我國在該研究領域共發表文獻81篇,這些文獻的發表時間多集中于2019年前后,此外,圖中可見代表我國的節點標識位于國家合作網絡圖的邊緣區且與其他國家無網絡連接。

2.3發文機構分析 本研究檢索到的723篇文獻來自于514所研究機構,表1按照所有參與作者的所在機構統計,呈現了發文量排名前10位的研究機構信息。發文量最多的機構是賽諾菲公司,共發文113篇,占15.6%,但其文獻被引用量相對較少,篇均被引頻次為70.8;其次是安進公司,共發文108篇,獲得引用12 755次,篇均被引頻次為118.1。文獻篇均被引頻次最多的機構是布萊根婦女醫院,共發表文獻51篇,獲得引用9 589次,篇均被引次數多達188次,說明布萊根婦女醫院在該學科領域中的文獻研究質量較高,并受到了諸多學者的關注。

2.4高被引文獻分析 本文對被引頻次排名前10位的文獻進行匯總,結果見表2。由表2可知,排名前10位的文獻中,對心血管事件的研究共5篇,對高膽固醇血癥治療的研究(包括家族性高膽固醇血癥)共4篇,對患者不耐受他汀類藥物治療的研究1篇。由此可見,PCSK9單克隆抗體在治療高膽固醇血癥、降低心血管事件發生以及替代他汀類藥物治療等方面的研究是該領域的關注熱點。其中,PCSK9單克隆抗體在心血管方面的研究獲得了最高的文獻共被引頻次,是諸多學者高度關注的焦點。

表2 被引頻次排名前10位的文獻

2.5關鍵詞分析

2.5.1關鍵詞共現 關鍵詞是文獻核心內容的高度概括,出現頻率較高的關鍵詞也可反映該領域的研究熱點及研究方向[1]。對PCSK9單克隆抗體研究文獻的關鍵詞進行分析,結果見圖3。出現頻率最高的關鍵詞為“efficacy”(有效性,222篇),其次為“safety”(安全性,197篇)和“monoclonal antibody”(單克隆抗體,165篇),說明該領域開展的研究以有效性和安全性研究為主;此外,中介中心性最高的關鍵詞是“evolocumab”(依洛尤單抗,0.09)、“hypercholesterolemia”(高膽固醇血癥,0.09)、“low-density lipoprotein cholesterol”(低密度脂蛋白膽固醇,0.09),其次為“statin”(他汀,0.08),再次為“familial hypercholesterolemia”(家族性高膽固醇血癥,0.07)、“homozygous familial hypercholesterolemia”(純合子型家族性高膽固醇血癥,0.07),表明PCSK9單克隆抗體在上述領域開展的研究具有較高的學術影響力,這些內容也是該領域的研究熱點。

圖3 PCSK9單克隆抗體相關文獻關鍵詞共現圖譜

2.5.2關鍵詞突現 本文提取了PCSK9單克隆抗體研究文獻中排名前15位的突發性關鍵詞并按其突現時間進行排序,結果見表3。該領域的研究大體可以分為3個階段:第一階段為2012—2014年,主要研究PCSK9單克隆抗體在降脂領域中的療效與安全性;第二階段為2015—2018年,進一步通過一系列高質量的臨床試驗對上市后的PCSK9單克隆抗體在降脂領域中的療效與安全性做出進一步的評價,同時該階段對這類藥物在心血管高風險患者中的應用開始重點關注;第三階段為2019—2022年,主要關注這類藥物在急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中的應用,此外該階段還較關注這類藥物對脂蛋白(a)水平的影響以及所帶來的臨床獲益。

表3 排名前15位的突發性關鍵詞

3 討論

PCSK9是一種主要在肝臟產生的絲氨酸蛋白酶,也是血漿低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的重要調節因子[2]。通常認為,PCSK9與肝細胞表面上的低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)相結合,導致LDLR被帶入溶酶體內破壞、降解,從而使LDL-C無法再通過LDLR進入肝臟內代謝,進而造成血漿中LDL-C水平升高[2]。PCSK9單克隆抗體主要通過與LDLR競爭性結合PCSK9位點,從而阻斷PCSK9與LDLR的結合,使LDLR能夠保持正常循環至肝細胞表面發揮清除LDL-C的作用,從而有效降低血漿LDL-C水平,減少血脂代謝異常的發生[3]。

本研究共納入PCSK9單克隆抗體相關研究文獻723篇,該領域整體發文量呈逐年上升趨勢,說明這類藥物近年來受到了越來越多學者們的關注,且鑒于這類藥物上市時間相對較短,在研究中仍存在一些待探索的問題,預測未來一段時間其發文量會繼續增加。在文獻數量的貢獻中,歐美國家占據主要地位,這在一定程度上表明其已建立高效的科研項目管理體系,且積累了較為豐富的研究成果;捷克共和國、沙特阿拉伯、泰國在該研究領域中重視學術交流與共享,在各國之間起到了較好的中介橋梁作用。值得注意的是,由于PCSK9單克隆抗體在我國上市時間稍晚,因此我國對該領域開展的研究相對較少,未來應提高對相關科研項目的管理,同時加強建立國際化的學術交流與合作,以促進科研成果的高效產出。

在研究熱點方面,PCSK9單克隆抗體對心血管事件的影響獲得了最高的關注度。目前大量研究證明,LDL-C水平的升高與動脈粥樣硬化性心血管病的發生密切相關[4],而這類藥物可通過強效降低LDL-C水平帶來顯著的心血管獲益,其無論單獨使用或聯合他汀類藥物使用均可使LDL-C水平降低50%以上[5],且能夠使心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩定型心絞痛住院治療或冠狀動脈血運重建等疾病的發生風險降低15%[6-7]。此外,PCSK9的過度表達可導致動脈粥樣硬化斑塊的增大,而這可能與PCSK9存在一定的促炎作用有關[8],因此這類藥物通過拮抗PCSK9可減輕動脈粥樣硬化的炎癥反應,從而降低心血管事件的發生風險。另有一項動物實驗表明,這類藥物還可通過改善線粒體功能和減少缺血性心肌細胞凋亡,從而減少心肌梗死面積、改善左心室功能,但給藥時機需放至缺血前方可發揮心臟保護作用[9]。

PCSK9單克隆抗體對家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)的治療作用也是該領域研究的熱點。由于大多數FH病例主要歸因于LDLR的基因突變,故他汀類藥物(或聯合依折麥布)在降低這類患者LDL-C水平方面往往效果不佳[10]。近期研究發現,PCSK9單克隆抗體可使雜合子型家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolaemia,HeFH)患者LDL-C水平降低約59%～66%[11-12],使純合子型家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH)患者的LDL-C水平在原有降脂治療的基礎上降低31%～36%[13-14]。因此,美國食品藥品管理局目前已批準這類藥物用于HeFH和HoFH的治療。然而由于這類藥物主要通過增加LDLR的表達來發揮作用,其對具有殘余LDLR活性的FH患者具有較好的降脂療效[10],故這類藥物對HeFH患者的降脂作用相對優于HoFH患者。

PCSK9單克隆抗體對不耐受他汀類藥物患者的治療同樣受到了諸多學者的關注。目前患者不耐受他汀類藥物的因素主要以肌肉不良事件和肝功能異常居多[15],而PCSK9單克隆抗體在顯著降低這類患者LDL-C水平的同時,肌肉不良事件的發生風險非常低[16];同時這類藥物也不會顯著增加肝損傷風險[17-18],對于輕中度肝損傷患者不需調整給藥劑量。此外,有研究顯示他汀類藥物還可增加糖尿病患病風險[19],而在PCSK9單克隆抗體的臨床研究中并未發現這類藥物增加新發糖尿病的風險,也未見其加重血糖異常事件的發生[20-21]。因此,目前PCSK9單克隆抗體已成為他汀類藥物不耐受患者的有效替代選擇。

由于PCSK9單克隆抗體在降脂治療中需長期、持久使用,故對這類藥物的安全性研究也是該領域的關注重點。目前研究結果表明這兩種藥物總體耐受性良好,不良事件的發生率與安慰劑之間差異無統計學意義[22]。在推薦劑量下,其常見的不良反應主要有注射部位反應、鼻咽炎、流感、背痛、上呼吸道感染等,且大多數為輕中度[23];此外,由于這兩種藥物均為全人源性單克隆抗體,其免疫原性相對較低,引起抗藥抗體反應也相對較低,雖有少數患者檢測出中和抗體陽性,但其降脂療效并未受到影響,只是增加了輕度的注射部位反應[24]。值得注意的是,這些臨床試驗中納入的特殊人群相對較少,因此,藥物在這些人群中的安全性還有待進一步探索。

目前PCSK9單克隆抗體在ACS患者中的研究文獻數量陡增,成為當下研究的前沿態勢,研究內容主要有這類藥物對ACS患者發生缺血性和出血性卒中的影響、對發生非致死性心血管事件和全因死亡的影響等。此外,自2020年起與脂蛋白(a)相關的研究文獻也突然增多,同樣成為當下研究的前沿內容。因脂蛋白(a)在心血管疾病發生、發展的過程中具有重要作用,而目前可用于降低脂蛋白(a)的藥物相對較少,在PCSK9單克隆抗體相關臨床試驗中發現其對脂蛋白(a)具有顯著降低作用,因此諸多學者開始對該領域逐漸關注,目前開展較多的研究為PCSK9單克隆抗體對脂蛋白(a)水平的降低作用、相關機制以及其降低后所帶來的心血管獲益等內容。

本研究通過文獻計量學的方法展示了PCSK9單克隆抗體在國際上的研究現狀、熱點與前沿。目前國外已開展了大量的臨床研究,充分證明了這類藥物在降脂治療中的療效、安全性與臨床獲益,未來該領域還需加強關注這類藥物在特殊人群中的應用。此外,該領域中對不同疾病或不同人群使用PCSK9單克隆抗體的藥物經濟學研究相對較少,且由于各國對藥物的定價策略不同,可能導致相關研究結果存在較大差異,故未來該領域還需加強相關經濟學研究。我國學者也可從這些方面探索研究方向,以取得更大的科學突破。但由于本研究受限于數據庫的選擇,收集的文獻不夠全面,數據結果可能存在一定的偏倚,未來可納入更多的檢索數據庫,以提供更全面的分析結果。