藏藥治療低氧性肺動脈高壓的基礎研究進展*

李安平,李怡,許海艷,付家晨,陳俞材

(1.北京中醫藥大學中藥學院藥學系,北京 100029;2.北京中醫藥大學中醫學院生理教研室,北京 100029)

低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是機體長期受到低氧刺激形成的一種肺動脈高壓,與肺動脈收縮和血液流變密切相關。HPH是肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)的一種,常見于慢性阻塞性肺疾病、肺心病和間質性肺疾病等心肺疾病,患者會出現嚴重低氧血癥,持續肺動脈高壓,右心超負荷,平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure,mPAP)和右心肥厚指數(right ventricular hyper trophy,RVH)升高等病理特點,嚴重者出現右心衰,甚至死亡[1-2]。HPH可見于不同年齡階段人群,是一種高原常見慢性病,也是各種常見的慢性高原病的重要始動環節[3],高原獨特的缺氧環境易發生各類低氧損傷導致的高原疾病,而藏藥作為我國尚待深入開發的重要民族藥物,發掘其對低氧疾病的治療效果具有深遠意義。青藏高原獨特的自然條件,高海拔、強光照、大溫差、稀薄空氣、低污染的自然環境給藏藥藥材的生長和發展提供了得天獨厚條件。藏藥含有很多獨特的生物活性物質,同時作用于人體內多個靶點而發揮協同治療作用。目前,通過研究發現多種藏藥及藏藥復方在治療HPH時已凸顯療效,其治療的作用機制正逐漸被揭示,但筆者尚未檢索到藏藥治療HPH基礎研究進展綜述。本文通過對藏醫藥體系下HPH的基礎研究進行歸納總結,以期為藏醫藥治療HPH提供更多理論依據。

1 HPH的發病機制

1.1HPH發病機制研究進展 按照世界衛生組織最新診斷標準,以血流動力學角度來定義肺部疾病或低氧所致肺動脈高壓,其診斷標準為在海平面、靜息狀態下經右心導管測得平均肺動脈壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[4]。血管持續性收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)和血管不可逆重塑是其主要生理學病變。低氧會刺激肺血管收縮導致肺動脈壓力升高,生活在高原上的人長期處于低氧環境下,肺動脈血管內皮細胞和肺血管平滑肌細胞(pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs)會發生不可逆性損傷。肺動脈內皮細胞損傷后血管內皮合成與分泌的血管因子水平失調,包括血管收縮因子如:內皮素-1 (endothelin-1,ET-1)、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等分泌增多,而血管舒張因子如:一氧化氮(nitric oxide,NO)、環前列腺素(prostaglandin-I-2,PGI2)等合成減少,使肺內皮細胞和PASMCs增生。離子通道在其中也起到重要作用。最終肺血管持續收縮PASMCs由收縮表型轉變為合成表型,引起后期肺血管重構。

1.1.1NO與HPH NO是肺血管內皮產生的重要的血管舒張細胞因子。低氧環境下,NO合成減少,無法對血管起到舒張作用。研究表明,NO由L-精氨酸被一氧化氮合酶催化后產生。NO通過促進成環鳥苷酸(cyclic guanosine acid,cGMP)的生成來增加GMP含量,激活蛋白激酶G,從而活化NO-sGC-cGMP信號通路,使人體內游離鈣離子(Ca2+)濃度降低,擴張血管。

1.1.2ET-1與HPH 與NO恰恰相反,ET-1是收縮血管的活性物質。當ET-1分泌增加,同時伴有NO合成減少時,兩種血管因子水平失衡導致HPH發生。低氧刺激下,肺血管內皮細胞合成和分泌ET-1,與PASMC靶細胞膜上的ET-1受體結合,通過蛋白激酶A和蛋白激酶C等途徑進行信號轉導,引起Ca2+通道開放,介導Ca2+外流進入細胞質從而促進肺血管收縮。

1.1.3鈣離子通道與HPH 低氧環境會刺激血管內皮細胞釋放相關生物活性物質,Ca2+內流增加,使PASMCs內的游離Ca2+濃度升高,這是導致PASMCs收縮的關鍵因素。

1.1.4鉀離子通道與HPH 鉀離子通道共有四類,與HPH的發生聯系最緊密的是電壓門控鉀通道。機體缺氧會使鉀離子通道關閉,K+外流減少,膜電位去極化,電位依賴性鈣離子通道開放,細胞外Ca2+內流增加,導致肺血管收縮。

1.2藏醫對HPH的認識 藏醫三因學說是藏醫學理論的核心內容,它將構成人體生命活動的基本物質分為“隆”“赤巴”“培根”,三者合成三因。可以把“隆”理解為氣血精液學說中的“氣”,其與氣機運動血液運行相關;“培根”則接近五行學說中“水”和“土”的內涵;“赤巴”為“火”,主產熱。三者正常發揮各自的功能時,人體健康充滿活力。當機體受到外在或內在因素干擾,發生偏盛偏衰、太過不及,機體失衡,發生病理變化,產生各類疾病。《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)》中描述HPH的臨床癥狀[5],HPH患者多感到疲勞,伴有呼吸困難,咳嗽,胸悶,胸痛,嚴重者表現為下肢、全身的水腫。結合藏醫藥理論,可判斷HPH屬肺脹、喘證、痰飲、水腫等病癥。肺脹是肺氣壅滯,氣道不暢,胸膺脹滿不能斂降,多發生在慢性肺系疾病,臨床表現見喘息氣促、咳嗽、咯痰、胸部膨滿等癥。痰飲是指體內水液輸布、運化失常,停積于某些部位的一類病證,其進一步發展則形成水腫。

2 藏藥治療HPH的基礎研究

2.1單味藏藥 對治療HPH有重要應用的單藥有紅景天、唐古特青蘭和毛訶子,其重要活性成分、常用實驗模型、作用靶點及機制總結見表1。

表1 單味藏藥對HPH的基礎研究

2.1.1紅景天 紅景天為景天科植物大花紅景天或唐古特紅景天的干燥根和根莖,其化學成分包括紅景天苷、槲皮素、多糖、肉桂醇、酪醇等[6]。其中紅景天苷是最主要的活性成分,可以通過多途徑、多成分、多靶點調控肺動脈平滑肌細胞增殖,已引起國內外學者的廣泛關注。低氧時機體細胞通過自噬清除修復損傷成分,但Bax水平過高會導致正常平滑肌細胞的自噬活動,導致細胞凋亡。李清月等[7]研究發現紅景天苷正是通過干預Bcl-2水平調控Bax表達,保護平滑肌細胞的正常增殖。肺壓力過高時,該成分還能下調肺動脈粥樣硬化斑塊中HIF-1α和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的水平減緩血管收縮進程,并緩解平滑肌細胞表型轉化,從而減輕細胞過度增殖,在一定程度上防止不可逆血管重構的發生[8-9]。李風峰等[10]研究表明,紅景天苷還可抑制肺部炎細胞釋放白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),干擾血管收縮重構,在治療HPH大鼠時有顯著效果。此外,有學者認為提高腺苷酸活化蛋白激酶α活性可能也是紅景天苷發揮抗缺氧作用的重要方式,但具體機制還需進一步研究[7]。

2.1.2唐古特青蘭 唐古特青蘭是唇形科青蘭屬草本植物,藏藥名為“知羊格”,含黃酮類、酚類或鞣質、萜類、揮發油、有機酸等等多種化學活性成分[11]。據《晶珠本草》記載,唐古特青蘭具有清肝熱、干黃水、止血、愈瘡的功效,在缺氧型肺動脈高壓的治療中發揮重要的抗缺氧作用[12]。肺血管內皮細胞損傷易造成血管收縮、重構,有研究表明唐古特青蘭通過改善機體內肺血管收縮舒張平衡減輕血管內皮損傷。它能平衡體內NO、ET-1釋放,從而促進肺血管內皮釋放舒張因子,并抑制血管收縮因子的合成,保持體內氧化、抗氧化系統的平衡,提高自由基清除劑活性,使肺血管過度收縮得到緩解,最終達到治療肺動脈高壓的效果[11]。海平等[13]研究發現唐古特青蘭通過抗過氧化作用減少異常增多的血紅蛋白和壓積血球,對肺組織損傷帶來的右心室肥厚、血液流變學改變、血小板數減少的表現發揮重要抑制作用。通過進一步研究,發現這可能與超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性上調密切相關。李永芳等[14]通過實驗發現唐古特青蘭專一性改善實驗組大鼠肺動脈壓力而對頸總動脈壓無影響,一定程度上彌補了臨床上許多防治肺動脈高壓的藥物導致體循環低壓的不足。此外,江雅琴[15]指出唐古特青蘭與黃芪、黨參配伍能顯著提高組織中谷胱甘肽(glutathione,GSH)的水平,降低血清中丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量,是預防和治療缺氧的重要藥物組合。

2.1.3毛訶子 毛訶子為使君子科植物毗黎勒的干燥成熟果實,性平,味甘、澀,其相關記載可追溯至隋唐時期的《證類本草》《新修本草》等醫藥著作,是傳統藏藥材之一,與訶子、余甘子合稱為“藏藥三果”。現多產于東南亞及中國云南南部[17]。毛訶子作為“藏藥三果”中最重要的抗氧化藥物,可能依賴于其較強的自由基清除能力。其提取物沒食子酸可作用于心肌組織內,通過下調MDA水平,提高SOD、GSH-Px等內源性抗氧化酶活性,減輕氧化應激反應,來達到改善PAP增高所致的心臟組織受損的目的。毛訶子安全性較高、應用廣泛,因此目前相關實驗研究較為豐富,但大部分研究著眼于其化學成分的提取鑒定、藥效評價,對作用機制的揭示不夠深入,尚待進一步探討。

2.2藏藥復方 藏藥在治療疾病時,常采用多種藥物治療,使用復方數量多于其他民族藥物。其復方藥味多,較為復雜,一藥可治多病。通過收錄在《中國藥品標準收載藏藥制劑的處方信息表》中458種制劑藥味數量統計研究[19],未發現單味藥,50%的制劑藥味數在10味以下,藥味數為13味的制劑數量最多。在藏藥治療HPH的研究中,降低肺動脈壓效果較為顯著的復方有三味檀香散、四味黃芪散、五味沉香散、二十味沉香丸、二十六味余甘子丸等,具體概述見表2。

表2 藏藥復方對HPH的基礎研究

2.2.1四味黃芪散 四味黃芪散由藏黃芪、川芎、沉香、藏紅花組成,具有補氣行血的作用,降低肺動脈壓增長速率的效果明顯。實驗于低壓氧艙中模擬海拔5 000 m處低氧環境建立低氧模型,使用四味黃芪散灌胃后,藥物組大鼠血紅蛋白、紅細胞壓積水平明顯降低[20]。在急性缺氧期,ET-1水平受到四味黃芪散抑制,表現為肺血管收縮減弱。而在慢性缺氧期,四味黃芪散通過上調eNOS水平,促NO釋放可舒張血管[21]。通過提高腺苷酸活化蛋白激酶水平,從而增強細胞自噬,可阻礙平滑肌細胞增殖[22]。在用單味藥紅景天作對照的實驗中,四味黃芪散主要影響低氧后期的自噬活動,引起Bcl-2的表達減少,維持適宜的自噬能力,而紅景天主要作用于低氧早期的自噬活動[2]。

2.2.2三味檀香散 三味檀香散藏藥名為贊旦松湯,由檀香、肉豆蔻、廣棗三味藥材1：1：1組成。其中君藥廣棗,善活血祛瘀;檀香善理氣;肉豆溫陽收澀。三藥配伍可疏通瘀滯氣血,常用于清心熱,對心力衰竭和心血管疾病均有療效。研究表明,三味檀香散不僅能清除氧自由基,保護心肌功能,還具有修復在低氧條件下重構的右心室的作用,這與該藥抑制血管緊張素Ⅱ (angiotensin Ⅱ,AngⅡ)和ET-1生成的能力相關[23-24]。對冠心病心絞痛患者實施服用三味檀香散膠囊治療后,血液黏度降低,病情好轉,未見毒副作用[25]。

2.2.3二十味沉香丸 二十味沉香丸組成成分為沉香、丁香、肉豆蔻、木瓜、紅花、廣棗、藏木香、石灰華、鹿角、乳香、珍珠母、木香、馬錢子、訶子、木棉花、余甘子、降香、兔心、人工牛黃、短穗兔耳草,具有理氣通經的功效,臨床用于治療肢體麻木、失眠神煩等病癥,現有研究表明該藥也可防治低氧誘發的高原性肺動脈高壓[26]。下調ET-1水平,抑制ETA受體、HIF-1α、Ca MKⅡδ的表達以及平滑肌細胞的增殖活動是二十味沉香丸發揮降動脈壓作用的重要機制,一定程度上減緩了肺血管的收縮和重構,右心室增厚程度相應降低[27-28]。在二十味沉香丸干預下,eNOS也參與血管舒張[29]。由于藥物組成多樣,疾病發展復雜,二十味沉香丸的其他具體作用機制如PKC途徑尚待發現研究。

2.2.4其他 二十六味余甘子丸聯合藏紅花粗提取物通過改變肺循環的方式降低肺動脈壓[30]。有學者研究低氧損傷后的大鼠海馬神經細胞的恢復,發現五味沉香散能夠減少腦組織中表達自噬調控因子Beclin-1和轉錄因子HIF-1α,提高表達Bcl-2,發揮抑制細胞凋亡,抵抗低氧環境的作用[31]。

3 總結與展望

目前,高原地區的人民健康仍然受到HPH的威脅。同時,隨著更多的人踏入高原地區,高原病對人身體健康及生產生活的影響日益突出,于是藏藥憑借其顯著的療效進入人們的視野。隨著科學技術的進一步發展,人們對多種高原病的始動環節即HPH的發病機制有了更多了解。同時,藏藥的化學成分以及藥理作用機制逐漸被探明,結合藏醫藥的獨特理論可以更好的反哺到高原病的臨床治療中。

本文通過對藏醫藥治療HPH的基礎研究成果進行系統綜述,筆者概括性得出目前HPH發病機制的研究進展,并對藏醫藥體系下HPH理論診斷和治療方法進行探討,詳細論述了單味藏藥與藏藥復方治療HPH的作用機制和臨床應用和藏醫藥治療HPH的巨大潛力。單味藏藥中苷類化合物和揮發油是其發揮治療作用的主要活性成分,藏藥主要通過降低肺動脈平滑肌細胞增殖、抗低氧、維持肺血管收縮與舒張平衡等方式治療HPH,藏藥復方在此基礎上還具有降低肺動脈壓增長速率和改善血液流變等作用。雖然已有大量有關藏醫藥治療HPH的研究,但其發揮作用的具體機制仍未被完全探明,相關物質基礎研究還比較薄弱,這導致藏藥的臨床應用與發展受限,所以還需在今后的研究中進一步闡明。此外,復方內多味藥君臣佐使互相配合,其間的相互作用機制仍未被揭示,仍需中醫藥學以及民族醫藥學從業者不斷探索。