通脈復(fù)智方治療首發(fā)腦梗死非癡呆型血管認(rèn)知功能障礙的臨床研究

游毅，朱樂萍，葉果馨，劉笑迎，董子源，史靜卉，王長德?

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082；2. 上海市楊浦區(qū)定海社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200090； 3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092； 4. 長治市中醫(yī)研究所附屬醫(yī)院，山西 長治 046000； 5. 上海市虹口區(qū)嘉興路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200086）

腦梗死以高發(fā)病率、高致殘率、高病死率為特點(diǎn)，中國腦梗死發(fā)病率高達(dá)144/10 萬［1］，其中約1/3的患者將在未來3年內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知障礙［2］，最終發(fā)展為血管性癡呆（vascular dementia，VD）。目前，VD 尚缺乏明確有效的治療手段［3］。非癡呆型血管認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）是正常認(rèn)知功能和VD 的過渡狀態(tài)，此時(shí)進(jìn)行干預(yù)可以減緩和避免發(fā)展到不可逆的VD 晚期階段，及早識(shí)別并積極干預(yù)VCIND有利于VD的預(yù)防。

VCIND 臨床常表現(xiàn)為認(rèn)知功能減弱、記憶力下降、執(zhí)行能力降低等，屬“健忘”“喜忘”范疇，患者多以本虛標(biāo)實(shí)、虛多實(shí)少或虛實(shí)兼雜者多見。益氣補(bǔ)腎填髓，化痰活血通竅是主要治療大法，通脈復(fù)智方即據(jù)此治則創(chuàng)制而成，臨床用于治療VCIND，已取得較好療效。

本課題以首發(fā)腦梗死VCIND 患者為研究對(duì)象，通脈復(fù)智方為干預(yù)手段，P300、MoCA 量表、MMSE 量表、中醫(yī)證候評(píng)分為測量標(biāo)準(zhǔn)，探討在腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用通脈復(fù)智方早期干預(yù)首發(fā)腦梗死VCIND 的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月—2023 年3 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科門診和病房收治的首發(fā)腦梗死VCIND 患者68 例。應(yīng)用信封法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各34 例。對(duì)照組中男25 例，女9 例；年齡（66.35 ± 7.04）歲；學(xué)歷：小學(xué)8 例，初中20例，高中及以上6例。治療組中男23例，女11例；年齡（66.35 ± 7.04）歲；學(xué)歷：小學(xué)7例，初中21例，高中及以上6 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。參與研究者均簽訂知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，倫理批號(hào)：2020 - 102 - 1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)CT/MRI證實(shí)，為首發(fā)腦梗死。非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙（VCIND）診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》［5］制定。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《中國癡呆診療指南（2017 年版）》［6］，確定腎虛髓虧，痰瘀阻竅證。神情呆滯或反應(yīng)遲鈍，腰酸腿軟，神疲乏力，耳鳴耳聾，大便溏，小便失禁，手足不溫，畏寒，齒脫，夜尿頻多，舌淡，苔白，脈弱或無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為首次腦梗死；②符合中VCIND 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡45 歲以上，80 歲以下；④病程在1 個(gè)月以內(nèi)；⑤意識(shí)清楚，無明顯語言理解和表達(dá)障礙；⑥中醫(yī)辨證為腎虛髓虧，痰瘀阻竅證。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重的腦萎縮或白質(zhì)疏松者；②有意識(shí)障礙或伴有感覺性失語或運(yùn)動(dòng)性失語而影響語言交流者；③妊娠期或哺乳期婦女；④因嚴(yán)重視、聽功能障礙、失用不能配合檢查者；⑤伴心、肺、肝、腎功能不全，血液病或腫瘤者；⑥嚴(yán)重腦外傷或神經(jīng)外科手術(shù)史致認(rèn)知損害者；⑦可影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如嚴(yán)重的帕金森病、正常顱壓腦積水、腦出血、腦腫瘤、腦炎等）；⑧既往有智能障礙或精神疾病者；⑨過敏體質(zhì)者。

1.5 治療方法

兩組患者均參照《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》［7］給予腦梗死常規(guī)治療。阿司匹林腸溶片（拜耳公司，100 mg/片，批號(hào)：HJ20160685）100 mg，1次/d，口服；阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，10 mg/片，批號(hào)：H1990258）20 mg，1次/d，口服；房顫患者加用利伐沙班片（拜耳公司，10 mg/片，批號(hào)：H20181081）10 mg，1 次/d，口服。療程30 d。

1.5.1 治療組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予中藥通脈復(fù)智方顆粒，組方：黨參15 g，熟地黃15 g，山茱萸15 g，益智仁10 g，枸杞子10 g，山藥10 g，何首烏15 g，石菖蒲10 g，遠(yuǎn)志9 g，川芎6 g，當(dāng)歸9 g，陳皮9 g，姜半夏9 g，五味子9 g，葛根15 g，石斛10 g，炙甘草6 g。由課題組委托江陰天江藥業(yè)有限公司制成顆粒劑，11 g/袋，批號(hào)：2108308。1 次1袋，分早晚兩次溫服。療程30 d。

1.5.2 對(duì)照組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予1/10 濃度中藥通脈復(fù)智方顆粒（原藥作10 倍稀釋后加入輔料，由課題組委托江陰天江藥業(yè)有限公司制作，11 g/袋，批號(hào)：2108308）為安慰劑口服。每次1 袋，分早晚兩次溫服。療程30 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 P300電位測定

參考文獻(xiàn)［8］分別于入組時(shí)及治療1 個(gè)月后采用全功能肌電誘發(fā)電位儀（KEYPOINT，9033AOT，丹麥丹迪公司）測定。記錄電極放在Cz 點(diǎn)（中央中線點(diǎn)），接地電極置于前額。靶刺激的音調(diào)設(shè)置為2 000 Hz，出現(xiàn)頻率為20%。非靶刺激的音調(diào)設(shè)置為1 000 Hz，頻率為80%。記錄P300電位的潛伏期及振幅變化。

1.6.2 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal cognitive assessment， MoCA）量表評(píng)價(jià)

參考文獻(xiàn)［9］分別于入組時(shí)及治療1 個(gè)月后進(jìn)行評(píng)定。量表滿分為30 分。教育年限 ≤ 12 年，加1 分，總分 ＜ 26分定義為認(rèn)知功能障礙。

1.6.3 簡易精神狀態(tài)檢查（minimum mental state examination， MMSE）量表評(píng)價(jià)

參考文獻(xiàn)［10］分別于入組時(shí)及治療1 個(gè)月后進(jìn)行評(píng)定。量表滿分30 分，27～30 分為認(rèn)知功能正常；21～26 分為輕度認(rèn)知障礙；10～20 分為中度認(rèn)知障礙；0～9 分為重度認(rèn)知障礙。

1.6.4 安全性評(píng)價(jià)

于治療前后留取患者清晨空腹靜脈血，檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能與腎功能；檢測患者心電圖；統(tǒng)計(jì)臨床不良反應(yīng)。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 MoCA量表評(píng)分有效率

根據(jù)MoCA 量表評(píng)分的增高率進(jìn)行評(píng)定。顯效：評(píng)分增高率 ≥ 20%；有效：20% ＞ 評(píng)分增高率 ≥ 10%；無效：評(píng)分增高率 ＜ 10%；加重：MoCA 量表評(píng)分下降。

評(píng)分增高率（%） = （治療后MoCA 評(píng)分-治療前MoCA評(píng)分）/治療前MoCA評(píng)分 × 100%

1.7.2 中醫(yī)證候療效

根據(jù)中醫(yī)證候評(píng)分的下降率進(jìn)行評(píng)定。顯效：中醫(yī)證候評(píng)分下降率 ≥ 50%；有效：50% ＞ 中醫(yī)證候評(píng)分下降率 ≥ 30%；無效：中醫(yī)證候評(píng)分下降率 ＜ 30%；加重：中醫(yī)證候評(píng)分增加。

中醫(yī)證候評(píng)分下降率（%） = （治療前中醫(yī)證候評(píng)分積分 - 治療后中醫(yī)證候評(píng)分積分）/治療前中醫(yī)證候評(píng)分積分 × 100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜ 0.05 代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MoCA 量表、MMSE 量表評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA 量表、MMSE 量表評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)oCA 量表、MMSE 量表評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05），且治療組高于對(duì)照組（P＜ 0.05）。見表1和表2。

表1 兩組患者治療前后MoCA量表評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后MoCA量表評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)34 34治療前19.79 ± 1.68 19.91 ± 1.69 0.287 0.775治療后23.41 ± 1.64*#21.21 ± 2.24*4.638 0.000 t值20.188 3.169 P值0.000 0.003

表2 兩組患者治療前后MMSE量表評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后MMSE量表評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)34 34治療前23.82 ± 1.51 24.06 ± 1.30 0.689 0.493治療后26.65 ± 1.32*#25.35 ± 2.44*2.722 0.009 t值18.938 3.088 P值0.000 0.004

2.2 兩組患者治療前后P300潛伏期及振幅比較

與治療前相比，兩組患者治療后P300潛伏期均較治療前降低，振幅均較治療前升高（P＜ 0.05）；與對(duì)照組相比，治療組的P300 潛伏期明顯縮短，振幅明顯增高（P＜ 0.05）。見表3和表4。

表3 兩組患者治療前后P300潛伏期比較（±s， ms）

表3 兩組患者治療前后P300潛伏期比較（±s， ms）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)34 34治療前377.06 ± 29.03 377.88 ± 30.81 0.113 0.910治療后346.91 ± 30.14*367.76 ± 31.01*#2.812 0.006 t值19.780 14.302 P值0.000 0.000

表4 兩組患者治療前后P300振幅比較（±s， mV）

表4 兩組患者治療前后P300振幅比較（±s， mV）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)34 34治療前4.20 ± 1.28 4.59 ± 0.96 1.205 0.232治療后8.26 ± 1.22*5.91 ± 1.42*#7.627 0.000 t值22.089 13.107 P值0.000 0.000

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

與治療前相比，兩組患者治療后中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前降低（P＜ 0.05）；與對(duì)照組相比，治療組的中醫(yī)證候評(píng)分降低更為明顯（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分（±s）

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分（±s）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)34 34治療前31.09 ± 6.01 29.79 ± 5.83 0.901 0.371治療后20.00 ± 5.48*23.12 ± 5.75*#4.754 0.000 t值23.645 8.656 P值0.000 0.000

2.4 兩組MOCA量表評(píng)分有效率比較

對(duì)照組臨床顯效5 例、有效12 例、無效11 例、加重6 例，總有效率50%；治療組臨床顯效14 例、有效16 例、無效4 例，加重0 例，總有效率88.24%。治療組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組MoCA量表評(píng)分有效率比較

2.5 兩組中醫(yī)證候有效率比較

對(duì)照組總有效率52.94%，治療組總有效率88.24%。治療組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表7。

表7 兩組中醫(yī)證候有效率比較

2.6 兩組安全性比較

治療期間，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后安全指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討論

VCIND 屬“健忘”“喜忘”范疇，腦梗死后VCIND 在《雜病源流犀燭》中有類似記載：“有中風(fēng)后善忘。”腦為髓海，腎主骨生髓，腎精充沛，上榮于清明之府，才能思維活動(dòng)靈巧。年歲漸增，而腎精逐減，可致“健忘”“喜忘”，正如《醫(yī)林改錯(cuò)》所言：“高年無記性者，腦髓漸空”。脾胃氣虛，不能化痰是VCIND 的另一個(gè)病機(jī)，如《辨證錄》所言：“胃衰則土不制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣。”《靈樞·調(diào)經(jīng)論》所言：“血并于上，氣并于下，亂而善忘。”痰瘀阻絡(luò)，氣血逆亂而致中風(fēng)，中風(fēng)后痰瘀阻絡(luò)，元神失養(yǎng)，而見思維遲鈍、善忘等。由此可見，VCIND 發(fā)病的基本病機(jī)是腎精虧虛，痰瘀阻竅，當(dāng)治以益氣補(bǔ)腎填髓，化痰活血通竅。

通脈復(fù)智方化裁于《備急千金要方·好忘第七》中“養(yǎng)命開心益智方（干地黃、人參、茯苓各二兩，遠(yuǎn)志、肉蓯蓉、菟絲子各三兩、蛇床子二分）”，治“善忘恍惚”，經(jīng)多年臨床治療，進(jìn)行加減，最終成型，是筆者科室治療VCIND的經(jīng)驗(yàn)方。方中熟地黃、山茱萸、山藥、益智仁、枸杞子、何首烏、五味子益腎填精，何首烏含有卵磷脂，是腦組織的構(gòu)成成分，何首烏多糖具有抗老年性癡呆的作用［11］。有研究表明熟地黃 - 何首烏作為藥對(duì)具有多種有效成分，可通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)途徑改善認(rèn)知功能［12］。益智仁含原兒茶酸、白楊素等多種成分，對(duì)認(rèn)知能力有改善作用［13］。石菖蒲、遠(yuǎn)志、陳皮、半夏化痰，黨參、山藥、石斛益氣養(yǎng)陰健脾。石菖蒲 - 遠(yuǎn)志是治療認(rèn)知功能障礙的常用藥對(duì)，有學(xué)者對(duì)名老中醫(yī)治療健忘的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)使用頻次最高的中藥為石菖蒲，其次為遠(yuǎn)志［14］。石菖蒲 - 遠(yuǎn)志藥對(duì)能減輕小鼠中樞膽堿能神經(jīng)元損傷，改善抗氧化能力，從而改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力［15］。川芎、當(dāng)歸、葛根活血，有研究表明，葛根素能減輕神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和血管損傷，對(duì)腦缺血導(dǎo)致的血管性癡呆有治療作用［16］。炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏益氣補(bǔ)腎填髓、化痰活血通竅之功。

在卒中后認(rèn)知功能障礙的診斷上，MMSE 量表和MoCA 量表都顯示出足夠的敏感性和特異性［17］。MoCA 量表具有的敏感性更高［18］，MMSE 量表具有的特異性更高［19］。P300 電位是檢測認(rèn)知功能障礙的客觀指標(biāo)，其波形客觀地測量大規(guī)模神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能和工作記憶過程，能有效地監(jiān)測認(rèn)知障礙的進(jìn)展及認(rèn)知變化［20］。MoCA 量表評(píng)定結(jié)合P300 檢測，有利于早期發(fā)現(xiàn)VCIND 患者［21］。故本次研究選用MoCA量表、MMSE 量表與P300 相結(jié)合，觀察治療前后認(rèn)知變化。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者組MoCA 量表、MMSE 量表、P300 振幅較治療前均有升高，兩組患者組中醫(yī)證候評(píng)分、P300 潛伏期較治療前均有降低，且治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示經(jīng)通脈復(fù)智方治療后，首發(fā)腦梗死VCIND 患者的中醫(yī)證候及認(rèn)知功能得到有效改善，通脈復(fù)智方對(duì)首發(fā)腦梗死認(rèn)知功能有早期干預(yù)的作用。

但本研究未對(duì)通脈復(fù)智方改善首發(fā)腦梗死VCIND 的作用通道和靶點(diǎn)進(jìn)行機(jī)理研究。有研究認(rèn)為腦梗死后AIM2 炎癥小體介導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞焦亡導(dǎo)致了認(rèn)知功能的加重和發(fā)生［22］，通脈復(fù)智方是否存在靶向和控制AIM2 炎癥小體的作用，需后續(xù)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討。由于MMSE 量表、MoCA 量表和P300 相對(duì)會(huì)受聽力因素影響［23］，目前測定和檢測VCIND 的實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)仍在探索中，有學(xué)者報(bào)道谷胱甘肽過氧化物酶活性可以作為評(píng)估VCIND 認(rèn)知的重要標(biāo)志物［24］，但相關(guān)報(bào)道較少，需要進(jìn)一步尋找簡便客觀的指標(biāo)。

4 結(jié)論

通脈復(fù)智方能有效改善首發(fā)腦梗死VCIND 的中醫(yī)證候及認(rèn)知功能，對(duì)首發(fā)腦梗死認(rèn)知功能有早期干預(yù)的作用，可在一定程度上避免病程發(fā)展到不可逆的VD晚期階段，減輕患者及家庭負(fù)擔(dān)。