甲狀腺癌術后應用加味生脈散的治療效果

彭秀山,張國斌,張明昌

(1.鄭州市第一人民醫院 普外科,河南 鄭州 450000;2.許昌市中心醫院 乳腺外科,河南 許昌 461001;3.許昌中醫院 中醫科,河南 許昌 461001)

腫瘤根治手術是甲狀腺癌(hyroid carcinoma,TC)患者的重要治療方案,可徹底切除病變組織,延長患者生存期。甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)作為TC術后常見并發癥,會影響患者預后[1-2]。既往術后臨床多采用左甲狀腺素鈉補充甲狀腺激素治療,以維持體內正常激素水平,達到改善病情、預防復發的目的。常規西藥雖能使術后患者激素水平恢復正常,但臨床表明長期服用會出現便秘、心律失常、失眠等癥狀,嚴重影響患者生活質量[3-4]。中醫主張整體觀念和辨證論治,用于TC術后治療具有明顯優勢。有研究表明,氣陰兩虛是TC術后常見證型,治療當宜益氣養陰、活血散結[5]。加味生脈散具益氣生津、斂陰止汗、活血散結之功能,正切氣陰兩虛型SCH之病理機制[6]。本研究于西醫治療基礎上聯合應用加味生脈散治療TC術后SCH,以提高臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性對照分析,并通過鄭州市第一人民醫院醫學倫理委員會審批。選取2018年1月至2022年12月鄭州市第一人民醫院收治的60例TC術后患者,年齡41～68歲。將患者分為觀察組和對照組,各30例。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 入選標準

西醫診斷:符合《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌患者管理指南》[7]TC西醫診斷標準;符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]、《實用中醫內科學》[9]TC中醫診斷標準,屬氣陰兩虛證型,主癥為氣短懶言、口咽干燥、疲倦乏力、五心煩熱,次癥為自汗盜汗、失眠多夢、便秘、腰膝酸軟、急躁易怒,舌象舌淡紅、苔少,脈象脈細微。2項主癥、2項次癥結合舌脈即可確診。TC腫瘤分期[10]為Ⅰ～Ⅲ期;患者或家屬簽署同意書。

1.3 排除標準

癌細胞遠處轉移者;合并其他惡性腫瘤患者;器官功能嚴重不全患者;對本研究藥物過敏或依從性較差患者。

1.4 治療方法

對照組接受常規西藥治療,包括左甲狀腺素鈉(Berlin-Chemie AG,規格50 μg,注冊證號國藥準字HJ20160235)口服,初始劑量每日150 μg。隨后根據促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平進行調整,最高劑量每日不超過300 μg,每日1次。觀察組于對照組基礎上給予加味生脈散(廣州一方藥業有限公司)沖服,方劑組成:麥冬20 g,太子參、石斛、葛根、雞血藤各15 g,延胡索、酸棗仁、佛手、夏枯草各10 g,五味子、山慈菇各6 g。每日1劑,400 mL開水沖服。兩組均治療3個月后評估療效。

1.5 觀察指標

(1)臨床療效:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中制定療效評估標準,采用尼莫地平法計算公式:療效指數(M)為治療前積分和治療后積分的差占治療前積分的百分數。臨床痊愈為癥狀與體征基本消失或消失,M減少≥95%;顯效為癥狀與體征改善,M減少≥70%;有效為癥狀與體征有所減輕,M減少≥30%;無效為癥狀與體征未減輕或加重,M減少<30%。

(2)中醫證型積分:根據證型評分標準[8]在治療前、治療1個月后、3個月后按照癥狀嚴重程度進行評估,0分為正常,2分為輕度癥狀,4分為中度癥狀,6分為重度癥狀。

(3)甲狀腺激素:采集治療前、治療1個月后、3個月后患者外周靜脈血5 mL,離心15 min分離血清冷藏待測。以化學發光法檢測游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、TSH、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies,TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)水平,試劑盒購自Ortho-Clinical Diagnostics。

(4)PI3K-AKT信號通路相關mRNA及蛋白:以實時熒光定量PCR法檢測治療前、治療1個月后、3個月后PI3K-AKT信號通路相關mRNA,采用免疫組織化學法檢測治療前、治療1個月后、3個月后PI3K-AKT信號通路相關蛋白。

(5)不良反應:記錄治療期間頭暈、腹瀉、嘔吐等發生率。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

與對照組比較,治療3個月后觀察組中醫治療總有效率較高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 中醫證型

在α=0.10檢驗水準下,球形檢驗的P=0.645,無足夠證據否認該資料符合重復測量方差分析條件。方差分析結果表明,處理效應與時間效應的交互作用有統計學意義(P<0.05),兩兩比較表明,氣短懶言、口咽干燥、疲倦乏力、五心煩熱積分隨著時間延長呈降低趨勢,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫證型積分比較分)

2.3 甲狀腺激素

在α=0.10檢驗水準下,球形檢驗的P=0.612,無足夠證據否認該資料符合重復測量方差分析條件。方差分析結果表明,處理效應與時間效應的交互作用有統計學意義(P<0.05),兩兩比較表明,TSH、TGAb、TPOAb水平隨著時間延長呈降低趨勢,FT3、FT4呈升高趨勢,且觀察組TSH、TGAb、TPOAb水平低于對照組,FT3、FT4高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組甲狀腺激素比較

2.4 PI3K-AKT信號通路相關mRNA及蛋白

在α=0.10檢驗水準下,球形檢驗的P=0.633,無足夠證據否認該資料符合重復測量方差分析條件。方差分析結果表明,處理效應與時間效應的交互作用有統計學意義(P<0.05),兩兩比較表明,外周血單個核細胞PI3Kp110、AKT1mRNA及蛋白呈升高趨勢,且觀察組外周血單個核細胞PI3Kp110、AKT1mRNA及蛋白高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組PI3K-AKT信號通路相關mRNA及蛋白比較

2.5 不良反應

兩組治療期間不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應比較(n,%)

3 討論

甲狀腺癌根治性手術會損傷甲狀腺供血系統,引起SCH,嚴重影響患者生活質量[11]。常規西醫治療雖能改善癥狀,但難以取得滿意療效,因此臨床多采用聯合方案進行治療。祖國醫學將TC納入“癭瘤”等范疇,認為其發病與飲食、環境、生活習慣、情志內傷等因素導致的氣血不暢、經絡阻滯、血凝成痰、氣郁互結有關,而TC術后病機亦在TC發病機制的基礎上發展而來,加之手術、藥物治療也在一定程度上耗傷氣血,進而加劇氣血虧虛[12-13]。中醫主張辨證論治,不同名醫大家經驗不同,但總體以調整陰陽、補腎健脾、益氣養陰、梳利氣機、化痰散結為原則[14]。針對氣陰兩虛證型,中醫多以益氣生津、活血散結為首要原則。

本研究采用的加味生脈散有多味中藥組成,可隨癥加減,其中麥冬潤肺生津,太子參養陰生津,五味子補腎寧心、益氣生津,三者配伍不僅能發揮溫補脾腎、益氣養陰、斂陰生津的作用,而且能避免陰虛燥熱內生;石斛滋陰清熱,山慈菇、夏枯草活血散結,雞血藤活血通絡,佛手疏肝理氣,酸棗仁配伍延胡索養心安神,葛根入脾經,升陽生津,諸藥配伍相輔相成,可達補益脾腎、溫陽利水、益氣養陰、活血散結之作用。本研究中,觀察組總有效率較對照組高,治療1、3個月后中醫證型積分低于對照組,由此可見加味生脈散聯合西藥治療能提高療效,減輕患者癥狀,這與劉美蓮等[15]研究基本一致。另外,本研究中兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義,可能與本研究樣本量較少有關。

有研究表明,TSH濃度與SCH治療效果密切相關,其水平越高,TC發生、發展與轉移風險越大;而FT3、FT4是甲狀腺激素的活性部分,可反映甲狀腺功能狀態[16-17]。另外,TGAb、TPOAb是主要的甲狀腺組織自身抗體,與甲狀腺組織損傷關系密切,不僅可以用來診斷甲狀腺疾病,而且可以作為評價預后的指標。本研究顯示,觀察組治療1、3個月后TSH、TGAb、TPOAb水平低于對照組,FT3、FT4水平高于對照組,可見聯合應用加味生脈散能夠更好地改善甲狀腺功能。考慮原因為加味生脈散不僅具有抗腫瘤作用,同時防治患者術后毒副反應,通過口服左甲狀腺素鈉有效補充了甲狀腺激素,能夠滿足人體正常生理需求量,因此更好地改善了甲狀腺功能。PI3K-AKT信號通路及通路相關蛋白失衡不僅會刺激腫瘤細胞增殖活性,而且會加快腫瘤細胞侵襲轉移。相關報道顯示,PI3K-AKT通路被激活能改善細胞間平衡,可提高甲狀腺上皮細胞活性,促進細胞功能恢復,以此改善甲狀腺功能[18-19]。本研究通過動態監測顯示,治療1、3個月后觀察組外周血單個核細胞PI3Kp110、AKT1mRNA及蛋白均高于對照組,可見聯合應用加味生脈散可有效調控PI3K-AKT信號通路,抑制細胞凋亡,促進甲狀腺功能恢復。現代藥理表明,山慈菇可加快腫瘤細胞凋亡;夏枯草能增強機體對碘吸收能力;佛手中的橙皮苷成分可通過參與氧化還原酶的作用影響甲狀腺活動;雞血藤促進血運暢通,抑制病理產物堆積,促進病情恢復[20-21]。筆者認為,以上諸藥并用可能通過調控PI3K-AKT信號通路發揮了改善細胞凋亡、促進甲狀腺功能恢復的作用。

4 結論

TC術后應用加味生脈散效果確切,有助于改善中醫證型及甲狀腺功能,其作用機制可能是其調控PI3K-AKT信號通路,促進細胞凋亡。