中醫治療足細胞損傷的研究進展※

郭陳成,張君

(1.遼寧中醫藥大學,遼寧沈陽 110847;2.遼寧中醫藥大學附屬醫院,遼寧沈陽 110032)

中藥是中醫防治疾病的重要手段。諸多研究表明,中藥多是通過抑制足細胞凋亡、抗氧化應激及調控自噬等方式以緩解足細胞損傷,從而治療與足細胞損傷相關的疾病。該文對中醫治療足細胞損傷的研究進展進行綜述。

1 中藥單體

1.1 大黃素 大黃素是大黃的有效活性成分。研究顯示,大黃素不僅能通過促進miR-29a-5p表達,靶向抑制MDM2表達,參與細胞周期調控,抑制足細胞凋亡,從而減輕高糖誘導小鼠的足細胞損傷,還能通過腎臟中的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信號通路增強足細胞的自噬能力,以減少足細胞損傷[5-6]。另有研究顯示,大黃酸能通過抑制Wnt/β-連環蛋白(β-catenin)通路上關鍵蛋白的磷酸化,抑制Wnt/β-catenin通路上蛋白的過度表達,進而起到保護足細胞、減少蛋白尿的作用[7]。

1.2 黃連素 黃連素又稱小檗堿,是從黃連中提取的一種生物堿。研究顯示,黃連素不僅能通過阻斷Toll樣受體4(TLR4)/核轉錄因子(NF-κB)途徑抑制高糖誘導的足細胞炎性反應和細胞凋亡,還能通過抑制m TOR/P70S6K/4EBP1信號通路以激活足細胞自噬,并促進AMPK 活化以增強自噬能力,防止足細胞中的高葡萄糖誘導損傷,緩解足細胞損傷[8-11]。另有研究顯示,黃連素能通過抑制活性氧(ROS)-內質網應激途徑,以減輕棕櫚酸誘導的足細胞凋亡[12]。

1.3 黃芪甲苷 黃芪甲苷是黃芪中的有效活性成分。有研究指出,黃芪甲苷能通過上調足細胞裂孔隔膜蛋白nephrin和podocin表達,穩定足細胞裂孔隔膜的結構,并通過蛋白激酶C(PKC)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路參與足細胞裂孔隔膜的修復過程,恢復其結構與功能,進而緩解足細胞損傷[13-14]。此外,黃芪甲苷還能活化血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)/GIV 通路,進一步活化絲氨酸-蘇氨酸激酶(AKT)通路,以抑制嘌呤霉素氨基核苷誘導的足細胞凋亡,保護足細胞免受損傷[15]。抗氧化應激也是黃芪甲苷減輕足細胞損傷的一種方式,其作用機制可能與抑制糖原合成酶激酶(GSK-3β),上調核因子E2 相關因子2(Nrf2)和血紅素加氧酶1(HO-1)的表達有關[16]。

1.4 雷公藤甲素 雷公藤甲素是雷公藤的提取物。雷公藤甲素能通過抑制TLR4/NF-κB通路,減少炎癥因子白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的分泌,抑制炎性反應以保護足細胞[17-18]。一定劑量的雷公藤甲素還可通過抑制NLRP3炎癥小體活性而改善足細胞上皮間充質轉分化[19]。唐小鐵等[20]研究發現雷公藤甲素可以上調LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,下調Bax表達,激活腎足細胞自噬活性,從而穩定足細胞的功能與結構。由于雷公藤及其提取物對許多臟器具有毒性,因此臨床使用時必須慎重,在使用后注意監測患者的用藥反應。

1.5 三七總皂苷 三七總皂苷(PNS)是三七的主要化學成分,含有多種三七單體皂苷,包括人參皂苷Rb1、Rg1、Rd、Re和三七皂苷R1。研究發現,三七皂苷R1能促進Nrf2和HO-1的表達,限制ROS 的增加,抑制氧化應激引起的足細胞凋亡[21]。此外,其還能通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/m TOR 信號通路激活足細胞自噬以減輕葡萄糖誘導的足細胞損傷[22]。而人參皂苷Rb1能通過抑制醛糖還原酶活性,從而抑制凋亡蛋白caspase-3、caspase-9的激活,以減輕足細胞凋亡[23]。

2 中藥復方

中藥復方治療足細胞損傷臨床效果顯著,能通過修復足細胞裂孔隔膜,保持足細胞形態和結構的完整,或穩定足細胞線粒體結構,抑制足細胞凋亡、調節自噬、抗炎等方面治療足細胞損傷。

2.1 經方 真武湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》,由茯苓、芍藥、生姜、炮附子、白術組成,具有溫陽利水之功,主治陽虛水泛證,臨床常用于治療慢性腎小球腎炎、心源性水腫、慢性支氣管炎等疾病。研究發現,真武湯能通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)/NF-κB 途徑保護脂多糖誘導的足細胞損傷,還能維持足細胞活力,抑制足細胞凋亡[24-25]。當歸補血湯出自《內外傷辨惑論》,由黃芪、當歸按5∶1比例配伍組成,具有補氣生血、益氣活血的功效,臨床治療糖尿病、貧血、心肌缺血等疾病有顯著療效。靳賀超等[26]研究顯示,當歸補血湯能減少糖尿病腎病大鼠的蛋白尿,減輕腎臟病理損傷,其作用機制可能與調控RIPK1/RIPK3/MLKL信號通路相關蛋白表達,改善足細胞損傷有關。黃芪桂枝五物湯首載于《金匱要略》,由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成,具有益氣溫經、和血通痹之功,臨床常用于治療Ig A 腎病、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等腎臟疾病。萬強[27]研究表明黃芪桂枝五物湯對TNF/TNFR1-caspase8-caspase3 凋亡死亡受體途徑有調控作用,能減少足細胞凋亡。也有研究提示,黃芪桂枝五物湯緩解足細胞損傷可能是通過上調nephrin與podocin兩個裂孔膜蛋白、修復裂孔膜實現的[28]。

2.2 自擬方 通絡益腎方由生地黃、山茱萸、山藥、茯苓、炮附子、酒大黃、桃仁、全蝎、水蛭、澤瀉組成,具有活血通絡、益腎泄濁的功效,研究證實該方可穩定足細胞線粒體結構,升高線粒體膜電位,抑制足細胞凋亡[29]。益氣化瘀清熱方由黃芪、黨參、丹參、水蛭、黃芩、蒲公英組成,具有益氣、化瘀、清熱之效,扶正與祛邪兼顧,研究發現該方能升高podocalyxin 和podoci m RNA 表達及蛋白表達,從而緩解足細胞損傷,減少蛋白尿[30]。固本化瘀通絡合劑由黃芪、山藥、葛根、金櫻子、芡實、水蛭、鬼箭羽、菟絲子、黃連、酒大黃組成,具有健脾固腎、化痰祛瘀、活血通絡的功效,此方能在一定程度上調節nephrin的表達,抑制高糖誘導的足細胞損傷和凋亡,維持足突的形態及功能完整[31]。陳氏益氣活血化濕方由黨參、白術、當歸、益母草、白花蛇舌草、茯苓、蒼術組成,具有益氣健脾、活血化濕的功效,研究發現該方能通過抑制m TOR 的磷酸化,增加LC3Ⅱ表達,拮抗氨基核苷嘌呤霉素導致的足細胞自噬降低,發揮保護足細胞的作用[32]。

3 中成藥

中成藥具有療效確切、服用方便等優勢,能增加患者在長期治療過程中的依從性。目前研究發現,中成藥能改善足突融合和足細胞自噬功能,以此發揮保護足細胞的作用。黃葵膠囊為中成藥制劑,具有清利濕熱、解毒消腫的功效。有研究表明,黃葵膠囊保護足細胞的作用機制是通過調控胰島素受體底物1(IRS1)/PI3K/Akt信號通路活性,以改善足突融合[33]。渴絡欣膠囊的藥物成分包含黃芪、太子參、枸杞子、女貞子、水蛭、大黃,具有益氣養陰、活血化瘀的功效,主要用于治療糖尿病氣陰兩虛證、血瘀證。研究發現,渴絡欣膠囊能改善鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠足細胞的自噬功能,緩解足細胞損傷,從而減輕大鼠腎臟損傷,起到保護腎功能的作用[34]。腎炎康復片主要由西洋參、人參、生地黃、炒杜仲、山藥、白花蛇舌草、黑豆、土茯苓、益母草、丹參、澤瀉、白茅根、桔梗等中藥組成,具有健脾補腎、清化濕熱、活血化瘀的功效。鄭寶林等[35]臨床研究顯示,腎炎康復片能通過修復糖尿病腎病早期患者的足細胞頂膜蛋白功能,改善足細胞電荷屏障作用,保護足細胞。

4 針灸

針刺與艾灸具有簡便易行、療效顯著、不良反應少等優勢。與中藥單體及中藥復方相比,針灸在足細胞損傷中的應用較少,但近幾年的研究顯示針灸同樣具有緩解足細胞損傷的作用。如ZHANG Z L 等[36]通過對糖尿病腎病大鼠的中脘、曲池、三陰交、陰陵泉等穴進行針刺治療,結果顯示,該方法可恢復大鼠足細胞裂孔膜的密度,并上調裂孔膜蛋白CD2AP 和頂端膜蛋白podocalyxin的表達,改善足細胞病變,減少蛋白尿,并對糖尿病神經病變有一定的治療效果。另有研究顯示,艾灸局灶性節段性腎小球硬化大鼠模型的腎俞、膈俞穴,發現可降低大鼠的尿蛋白含量,其作用機制可能與增加腎臟podocin 和nephrin 蛋白表達,維持足細胞隔膜結構的完整性,從而減輕足細胞損傷有關[37]。

5 展望

中醫藥治療足細胞損傷效果確切,目前在中醫藥治療足細胞損傷的相關研究中,以中藥單體最多,中成藥及針灸的報道較少。考慮到中藥在代謝方面可能具有潛在的毒性,針灸治療仍是較有潛力的研究方向。經方及自擬方在足細胞損傷治療中發揮著有效的治療作用,但中醫遣方用藥講究辨證論治,隨證加減,現今也并無探討處方用量改變及藥物加減后對足細胞損傷影響的研究報道,但現有研究中臨床病例數較少,缺乏多中心的研究數據。此外,部分藥物對足細胞損傷緩解的具體作用機制仍不明確,需要進一步研究。

尋求足細胞的修復與再生方法對延緩甚至逆轉各種腎小球疾病的發展具有重要意義。然而足細胞的損傷機制較為復雜,各種發病機制之間又相互影響,因此難以證明哪種機制為足細胞損傷的首發機制。目前治療足細胞損傷作用機制的研究方向多集中于抗炎、抑制氧化應激、抑制足細胞凋亡、調節足細胞自噬、修復裂孔膜等方面,對足細胞上皮間質轉分化的研究較少,可進一步研究。