瘤床同步推量在早期乳腺癌保乳術后大分割放療與常規分割放療中的應用

鄭斯明，胡冰霜，周嘉雄，李民英，李珍，余建榮

中山市人民醫院放療科，廣東 中山 528400

保乳手術聯合術后放療是早期乳腺癌的標準治療模式，瘤床補量是進一步減少高?；颊呔植繌桶l的重要手段，但瘤床推量方式仍有爭議。臨床常規推薦瘤床序貫推量（sequential boost，SEB）、瘤床同步推量（simultaneous integrated boost，SIB）技術，與SEB 技術相比，SIB 可縮短乳腺癌患者治療時間，兩者急性不良反應及美容效果相似[1-2]。多項研究表明，無論常規分割SIB 還是全乳大分割SIB，安全性和美容效果均良好[3-8]，但少見兩者之間比較的研究。中山市人民醫院自2017 年3 月及2019 年4 月起開始行全乳常規分割SIB 放療及全乳大分割SIB 放療。本研究比較全乳常規分割SIB 放療及全乳大分割SIB 放療治療早期乳腺癌的近期療效及不良反應，以期為臨床應用提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年3 月至2021 年5 月于中山市人民醫院行保乳手術的早期乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：①女性，年齡≥18 歲；②術前未接受新輔助治療；③術前影像學檢查證實為單發腫塊；④接受保乳手術，切緣陰性；⑤術后病理證實為浸潤性乳腺癌，病理分期為pT1～2N0M0期；⑥瘤床可勾畫；⑦既往無其他腫瘤病史；⑧無嚴重內科疾病史；⑨卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分。排除標準：①前哨淋巴結轉移；②術前或放療前影像學檢查發現可疑鎖骨上、內乳區淋巴結或其他部位遠處轉移；③雙側乳腺癌或既往對側乳腺癌；④接受假體或自體重建術；⑤既往放療史；⑥存在活動性感染；⑦合并嚴重內科疾病或生存期﹤6 個月；⑧妊娠期或哺乳期女性。根據納入、排除標準，本研究共納入126 例早期乳腺癌患者，年齡23～70 歲，中位年齡45 歲。所有患者均行SIB，按放療分割方式的不同分為大分割組67 例和常規分割組59 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征[n（%）]*

1.2 輔助放療方法

患者取仰臥位，真空墊固定體位，使用大孔徑定位CT 掃描，掃描范圍上界至乳突下，下界至膈下，層厚為5 mm。放療靶區依據國際放射委員會（International Commission on Radiological Unit，ICRU）第83 號報告的定義，包括臨床靶區（clinical target volume，CTV）及計劃靶區（planning target volume，PTV）。瘤床CTV 按照術中留置的鈦夾范圍外擴1 cm 進行勾畫，前后界同全乳CTV。PTV是在CTV 的基礎上向前、后各外擴5 mm。危及器官包括雙肺、心臟、脊髓和對側乳房等，左右肺分別勾畫。常規分割組處方劑量為：全乳PTVWB50 Gy/25 f，35 天，瘤床PTVboost60 Gy/25 f，35 天。計劃評估：98%計劃靶體積接受﹥95%處方劑量照射，2%計劃靶體積接受﹤107%處方劑量照射。同側肺V5﹤60%，V20﹤15%，平均劑量≤12 Gy；脊髓D1cc﹤45 Gy；心臟V40﹤3%，V18﹤5%。大分割組處方劑量為：全乳PTVWB40.5 Gy/15 f，21 天，瘤床PTVboost48 Gy/15 f，21 天。計劃評估：98%計劃靶體積接受﹥95%處方劑量照射，2%計劃靶體積接受﹤107%處方劑量照射。同側肺V5﹤60%，V20﹤10%，平均劑量≤10 Gy；脊髓D1cc﹤45 Gy；心臟V40﹤3%，V18﹤5%。所有患者均采用容積弧形調強放療技術進行治療，每周進行至少1 次錐形束計算機斷層掃描（cone-beam computed tomography，CBCT）擺位驗證。

1.3 觀察指標

①放療開始至放療結束3 個月內，采用不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0 版[9]評估放療急性不良反應。放射性肺炎參考腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）/歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）分級標準[10]。②通過劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）分析兩組患者危及器官的受照射劑量。③比較兩組患者局部復發率及遠處轉移率。④比較兩組患者的慢性不良反應。

1.4 隨訪

放療開始至結束后3 個月持續隨訪評估急性不良反應，后續每3 個月隨訪1 次，2 年后每半年隨訪1 次，直至死亡或失訪。局部復發定義為同側乳房、腋窩、鎖骨區或內乳區復發，除上述部位外其他任何部位復發定義為遠處轉移。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶區及周圍危及器官受照射劑量的比較

常規分割組患者PTVWB和PTVboost的平均劑量分別為（52.76±1.14）Gy 和（63.23±1.07）Gy，大分割組患者PTVWB和PTVboost的平均劑量分別為（42.01±2.09）Gy 和（49.87±0.82）Gy。兩組患者各危及器官受照射劑量比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者危及器官受照射劑量的比較

2.2 急性不良反應發生情況的比較

放療期間及放療后3 個月內，常規分割組與大分割組患者各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表3）。常規分割組1 例患者出現2 級放射性肺炎，處理后好轉。

表3 兩組患者的急性不良反應發生情況[n（%）]

2.3 慢性不良反應發生情況

常規分割組患者有12 例（20%）皮膚色素沉著，7例（12%）皮下組織纖維化，1例（2%）2級放射性肺炎，4 例（7%）無癥狀性肺炎；大分割組患者有6 例（9%）皮膚色素沉著，4 例（6%）皮下組織纖維化，4例（6%）無癥狀性肺炎，均在放療3個月內出現。由于隨訪時間不一致，慢性不良反應不進行比較。

2.4 局部復發和遠處轉移情況的比較

常規分割組中位隨訪34 個月，大分割組中位隨訪16 個月。常規分割組出現1 例患者放療后瘤床邊緣復發，行根治術后未見再次復發及轉移。常規分割組患者2 年局部復發率為1.69%（1/59），大分割組患者2 年局部復發率為0%（1/67），差異無統計學意義（P﹥0.05）；兩組患者均未發生遠處轉移。

3 討論

乳腺癌保乳術后全乳放療是早期乳腺癌的標準治療模式[11]，瘤床復發是保乳術后復發的最主要模式[12]。乳腺癌保乳術后的常規放療模式為45～50 Gy/25 f，采用電子線或光子線SEB 至60 Gy，治療時間一般需6 周。采用適形調強放療（intensity- modulated radiation therapy，IMRT）進行SIB 已廣泛應用于各種腫瘤放療，尤其是頭頸部腫瘤[13]。在早期乳腺癌放療中，SIB 相對于SEB 可顯著縮短總治療時間，改善瘤床區劑量分布的均勻性和生物學效應[14-15]。Bentzen 等[16]報道了30 例保乳術后放療患者，采用SIB 技術，與SEB 比較，靶區接受≥107%照射劑量的平均體積減少20%，接受≥95%照射劑量的瘤床外乳腺組織的平均體積減少了54%，心肺平均照射劑量減少了10%。Alford等[17]對保乳術后患者采用全乳照射45 Gy/25 f，SIB 60 Gy/25 f，中位隨訪13.3個月，靶區劑量覆蓋理想，晚期不良反應方面，1級乳房水腫、2級乳房水腫及2級皮下組織纖維化患者的比例分別為20.7%、1.9%及1.9%，2 例患者出現1 級毛細血管擴張，3 例患者出現1級色素沉著，98%的患者美容效果良好。

乳腺癌保乳術后常規SIB 放療雖然較SEB 縮短了治療時間，但仍需要5 周，由于治療時間長，常常導致患者依從性差[18]。RMH/GOC 研究和START A、START B 等研究顯示，乳腺腫瘤局部控制的α/β值約為4 Gy，而正常乳腺組織的α/β值為3.4 Gy[3,16]。從放射生物學的角度分析，當腫瘤和正常組織的α/β值較接近時，在保證與常規放療的等效生物劑量相當或增加的前提下，增加單次照射劑量，減少照射次數和總照射劑量，可以縮短治療時間，從而減少腫瘤細胞的再增殖。乳腺癌大分割的三項大型隨機臨床試驗START A、START B和加拿大研究顯示，大分割組與常規分割組患者的局部復發率相似，START B試驗結果顯示大分割組生存率更優，大分割組患者中度乳房收縮、毛細血管擴張和乳房水腫發生率均低于常規分割組[4]。目前大分割放療瘤床推量方面仍建議序貫推量，但多項乳腺癌大分割放療SIB 的臨床研究顯示其安全性及美容效果良好，急性不良反應主要集中在1～2級的皮膚反應，2級以上皮膚反應發生率為4.0%～14.7%，美容效果理想[4-8]。Van Hulle等[19]研究150 例保乳術后大分割放療的乳腺癌患者，隨機采用SIB 及SEB 技術，結果顯示，兩種方式的急性不良反應發生情況及美容效果相似，局部復發率及遠處轉移率均較低。

但關于乳腺癌大分割放療SIB 與常規分割SIB 或序貫推量的比較研究目前仍較少見。Lertbutsayanukul 等[20]研究顯示，保乳術后大分割SIB放療較常規分割SIB 放療可縮短治療時間，降低治療成本及獲得更好的美容效果。Chadha 等[21]采用全乳大分割40.5 Gy/15 f，SIB 45 Gy/15 f，全乳常規分割46.8 Gy/26 f，SEB 14 Gy/7 f，≥2 級急性皮膚反應發生率更低（P=0.0015），但乳房疼痛發生率更高（P=0.045）。本研究結果與上述研究相似，1 例原發灶位于內象限的患者出現瘤床復發，考慮手術安全邊界不足。

本研究顯示，乳腺癌放射性不良反應主要表現為皮膚紅斑、干濕性脫皮、乳房水腫疼痛及急性放射性肺炎等，兩種方式的2 年局部控制率及不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，但全乳大分割SIB 技術可明顯減少照射次數，降低治療費用，節約醫療資源。

本研究缺乏與大分割序貫推量的比較，對于放療后美容效果未進行觀察，由于隨訪時間較短，長期不良反應及局部復發率仍需長期隨訪來證實。