血清甲狀腺激素水平與不同腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析△

那琬琳，王艷艷，彭晶晶，江忠勇，許宏宣，劉媛，常凱#

中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院1 檢驗科，2 腫瘤科，成都 610083

3 成都市第七人民醫(yī)院/成都醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，成都 610041

4 成都市實驗外國語學校生物教學與研究組，成都 611134

甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）是由甲狀腺濾泡上皮細胞產(chǎn)生的重要生理激素，參與多個生理過程并發(fā)揮著重要作用，其中主要包括新陳代謝（氧化產(chǎn)能、糖脂蛋白代謝、細胞滲透壓）調(diào)節(jié)[1-2]、生長發(fā)育（促生長、促變態(tài)反應(yīng)、促進性成熟）調(diào)節(jié)[3]、免疫系統(tǒng)調(diào)控和神經(jīng)發(fā)育[4-5]等。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，低促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）增加了結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌的發(fā)病風險，并提示了TH 與腫瘤的發(fā)生存在量效關(guān)系[6]。TH 的生物活性取決于細胞內(nèi)三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）異碘化酶催化產(chǎn)物D1 和D2 或降解產(chǎn)物D3。TH 活性產(chǎn)物在不同腫瘤中的表現(xiàn)不盡相同，如腎癌、肺癌組織中D1 低表達而乳腺癌則相反，不同類型腦腫瘤中D2 的表達也明顯不同[7]。在有關(guān)TH 對原發(fā)性肝癌影響的研究中發(fā)現(xiàn)，TH 中T3具有明顯抑制肝癌進展的作用，但TH 對耐藥的肝癌細胞具有促進轉(zhuǎn)移作用[8]。以上研究提示TH 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，且TH 具有抗腫瘤潛質(zhì)[9]，但缺乏系統(tǒng)性分析總結(jié)，且作用機制尚未清楚，導致TH 在腫瘤診療中的應(yīng)用價值尚未有效發(fā)揮。本研究探討不同類型及轉(zhuǎn)移情況腫瘤中TH[TSH、T3、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）]的表達差異，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020—2022 年在中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院初診且確診的健康人和腫瘤患者。納入標準：既往未發(fā)生過原發(fā)性甲狀腺相關(guān)疾病；未服用過抗腫瘤藥物，未行放療；近半年未使用過激素類藥物和碘相關(guān)制劑；入院時未發(fā)生慢性炎癥和急性炎癥。排除標準：有高血壓、糖尿病、冠心病史；有吸煙史；有藥物過敏史；有遺傳病史。根據(jù)納入、排除標準，本研究共納入健康人（TH 指標檢測正常，B 超顯示甲狀腺無明顯異常的非腫瘤患者）309 例[男171 例，女138 例；平均年齡（47.60±13.33）歲]和腫瘤患者713 例，其中發(fā)生轉(zhuǎn)移（近端和遠端）的腫瘤患者317 例（表1）。所有腫瘤患者均通過影像學檢查和病理學檢查確認腫瘤性質(zhì)和轉(zhuǎn)移情況。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 不同腫瘤類型患者的臨床特征

1.2 檢測方法

所有受試者均于清晨抽取空腹靜脈血，采集靜脈血5 ml 于分離膠促凝管中，靜置10 min后經(jīng)3000 r/min 離心10 min。分離出血清，采用直接化學發(fā)光法檢測TSH、FT3、FT4、T3、T4水平。TSH 正常值范圍0.55～4.78 mU/L，F(xiàn)T3正常值范圍2.38～4.34 pg/ml，F(xiàn)T4正常值范圍0.90～1.76 ng/dl，T3正常值范圍0.58～1.82 ng/ml，T4正常值范圍4.89～11.09 μg/dl。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析法；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同類型腫瘤患者與健康人各TH指標的比較

腫瘤患者TSH、FT3、FT4、T3水平均明顯低于健康人，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）（表2）。按照不同類型腫瘤統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，垂體瘤患者TSH、FT3、FT4、T3、T4，肺癌患者TSH、FT3，食管癌患者FT4、FT3，鼻咽癌患者FT4、FT3，乳腺癌患者FT3，肝癌患者T3、FT3，子宮癌患者FT4、FT3，結(jié)腸癌患者TSH、T3、FT3均低于健康人，食管癌患者T4、子宮癌患者TSH 均高于健康人，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）（表3）。

表2 腫瘤患者與健康人各TH 指標的比較[M（P25，P75）]

表3 不同類型腫瘤患者與健康人各TH 指標的比較[M（P25，P75）]

2.2 不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者各TH 指標的比較

在713 例腫瘤患者中，發(fā)生轉(zhuǎn)移患者317 例，轉(zhuǎn)移發(fā)生率為44.46%。轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移鼻咽癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌患者各TH 指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。轉(zhuǎn)移垂體瘤患者TSH、T4、T3和FT3均低于未轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移肺癌患者TSH 和FT4均低于未轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移食管癌患者T4低于未轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移肝癌患者T4和FT4均低于未轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者TH 各指標的比較[M（P25，P75）]

2.3 TH 異常表達與轉(zhuǎn)移發(fā)生風險的關(guān)系

進一步分析TH 異常表達與轉(zhuǎn)移發(fā)生風險的關(guān)系，結(jié)果顯示，TSH、T3、T4、FT3異常垂體瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險分別高于TSH、T3、T4、FT3正常的患 者[OR（95%CI）=6.73（2.57～17.62）、6.63（2.56～17.16）、2.92（1.12～7.62）、14.29（4.84～42.20），P﹤0.05]，其中FT3風險值最高。TSH 和FT4異常肺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險分別高于TSH 和FT4正常的患 者[OR（95%CI）=5.49（2.12～14.18）、6.78（2.34～19.65），P﹤0.05]，其中FT4風險值較高。T4異常食管癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險高于T4正常的患者[OR（95%CI）=10.00（3.37～29.60），P﹤0.05]。T4和FT4異常肝癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險分別高于T4和FT4正常的患者[OR（95%CI）=4.20（1.70～10.35）、3.37（1.29～8.83），P﹤0.05]，其中T4風險值較高。

2.4 不同腫瘤患者TH 指標與脂代謝指標的關(guān)系

腫瘤患者總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平均明顯高于健康人，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）；腫瘤患者和健康人甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）（表5）。進一步分析不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者脂代謝指標發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移垂體瘤、肺癌、食管癌及肝癌患者的TC 和LDL 水平均明顯高于未轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）（表6）。

表5 健康人與腫瘤患者脂代謝指標的比較（mmol/L，±s）

表5 健康人與腫瘤患者脂代謝指標的比較（mmol/L，±s）

受試者健康人（n=309）腫瘤患者（n=713）t值P值TG 1.20±0.41 1.25±0.63 1.282 0.20 TC 4.75±1.11 5.02±1.23 3.317<0.01 LDL 2.90±0.40 3.33±0.67 10.498<0.01 HDL 1.42±0.29 1.59±0.55 5.132 0.32

表6 不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者脂代謝指標的比較（mmol/L,±s）

表6 不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者脂代謝指標的比較（mmol/L,±s）

注：*與同指標非轉(zhuǎn)移患者比較，P<0.01

轉(zhuǎn)移情況垂體瘤轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移肺癌轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移食管癌轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移鼻咽癌轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移乳腺癌轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移子宮癌轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移肝癌轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移TG TC LDL HDL 1.19±0.21 1.05±0.31 5.02±0.44*4.18±0.50 3.01±0.29*2.44±0.33 1.57±0.28 1.09±0.19 1.17±0.32 1.03±0.29 5.01±0.78*4.67±0.67 3.28±0.44*2.89±0.32 1.40±0.21 1.38±0.28 1.14±0.17 1.05±0.19 5.03±0.31*4.30±0.39 3.31±0.49*2.13±0.57 1.57±0.43 1.42±0.23 1.20±0.13 1.04±0.16 4.89±0.49 4.72±0.49 2.99±0.31 2.78±0.29 1.57±0.17 1.50±0.16 1.03±0.14 1.19±0.17 5.08±0.51 4.90±0.47 3.11±0.32 2.90±0.26 1.59±0.15 1.56±0.15 1.08±0.14 1.16±0.17 5.02±0.56 5.00±0.47 3.23±0.33 3.01±0.29 1.58±0.31 1.52±0.37 1.04±0.28 1.20±0.52 5.01±0.32*4.31±0.40 3.30±0.62*2.13±0.28 1.55±0.52 1.59±0.36 1.10±0.12 1.08±0.28 5.02±0.28 4.85±0.76 3.20±0.88 3.25±0.12 1.52±0.58 1.55±0.44

2.5 不同類型腫瘤患者TH 指標與TC 和LDL 的相關(guān)性

相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，垂體瘤患者的FT3（r=-0.445）、肺癌患者的FT4（r=-0.521）、食管癌患者的T4（r=-0.401）、肝癌患者的T4（r=-0.601）與TC 均呈負相關(guān)（P﹤0.05）；垂體瘤患者的FT3（r=-0.337）、肺癌患者的FT4（r=-0.342）、食管癌患者的T4（r=-0.401）、肝癌患者的T4（r=-0.333）與LDL 均呈負相關(guān)（P﹤0.05）。

3 討論

TH 具有保證神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼發(fā)育、心血管系統(tǒng)正常生長發(fā)育，以及維護正常造血功能等作用。研究發(fā)現(xiàn)，TH 和甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，THR）在不同腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色，在肝癌、腎細胞癌、乳腺癌、垂體瘤、肺癌、結(jié)腸癌細胞中均發(fā)現(xiàn)THR 的不同程度改變[10]，同時結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌中還存在TSH低表達。另外有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、肺癌以及卵巢癌的TH 能夠促進腫瘤發(fā)生和進展，而肝癌、結(jié)腸癌以及食管腫瘤則相反[11]，提示了TH 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但具體作用在不同腫瘤中表現(xiàn)并不一致[12]。

本研究分析了713 例不同腫瘤及轉(zhuǎn)移情況患者的TH 表達差異，腫瘤患者TSH、FT3、FT4、T3水平均明顯低于健康人，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01），且FT3在所有腫瘤中的水平均低于健康人（P﹤0.05）。在713 例腫瘤患者中，發(fā)生轉(zhuǎn)移患者317 例，轉(zhuǎn)移發(fā)生率為44.46%。轉(zhuǎn)移垂體瘤患者TSH、T4、T3和FT3均低于未轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移肺癌患者TSH 和FT4均低于未轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移食管癌患者T4低于未轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移肝癌患者T4和FT4均低于未轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。這些結(jié)果提示了TH 水平的降低與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切。研究進一步分析TH 異常與腫瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TH 水平降低對垂體瘤、肺癌、食管癌、肝癌發(fā)生轉(zhuǎn)移具有重要意義。其具體機制可能與TH 對氧化、糖代謝、脂肪以及免疫調(diào)節(jié)機制等均有重要的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[13]。本研究也發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移垂體瘤、肺癌、食管癌及肝癌患者的TC 和LDL 水平均明顯高于未轉(zhuǎn)移患者，垂體瘤患者的FT3、肺癌患者的FT4、食管癌患者的T4、肝癌患者的T4與TC 和LDL 均呈負相關(guān)。可能的機制是甲狀腺功能下調(diào)引起的高脂肪代謝促進了腫瘤發(fā)展進程中的糖酵解作用[14]，一方面為腫瘤發(fā)生發(fā)展提供重要的脂質(zhì)等物質(zhì)基礎(chǔ)，包括腫瘤細胞膜脂質(zhì)以及腫瘤轉(zhuǎn)移過程中所需要的脂肪酸等，另一方面為腫瘤的凋亡抵抗和增殖提供了重要的信號，如TH 激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 和缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）相關(guān)的抗凋亡促增殖相關(guān)通路[15]。

已有研究發(fā)現(xiàn)，TH 降低可通過增加肝細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量，激活蛋白激酶A 信號通路，進而磷酸化cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，促進肝細胞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）表達，從而增加機體膽固醇的合成[16]。而機體和細胞內(nèi)的膽固醇增加會打破代謝平衡，刺激腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。同時，細胞內(nèi)膽固醇蓄積會上調(diào)自然殺傷（natural killer，NK）細胞的活化能力[18]。同時NK 細胞內(nèi)膽固醇蓄積，可增加細胞膜表面的脂筏數(shù)量，促進激活性受體向脂筏的移位，進而激活下游信號通路，增強其腫瘤殺傷能力[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，垂體瘤、肺癌、食管癌、肝癌轉(zhuǎn)移病例中，出現(xiàn)T4、FT3和FT4水平降低；同時，在上述4 種腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)TC 和LDL 水平增高。進而推論，T4、FT3和FT4降低可通過提高TC 和LDL 水平打破脂代謝平衡，促進腫瘤轉(zhuǎn)移，同時腫瘤進程也加劇反饋調(diào)節(jié)TC 增高，進而增強腫瘤殺傷能力。因而T4、FT3和FT4具有作為垂體瘤、肺癌、食管癌、肝癌轉(zhuǎn)移標志物的潛力。