沙庫巴曲纈沙坦對射血分數保留型心力衰竭患者心臟功能和心肌纖維化的影響

祝詠英　占顯

【摘要】? 目的? 探究沙庫巴曲纈沙坦對射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）患者心臟功能和心肌纖維化的影響。方法? 選擇2022年5月- 2023年3月醫院接受治療的90例HFpEF患者作為研究對象，根據組間性別、年齡、身體質量指數等基線資料均衡可比的原則，采用隨機數字表法分為常規治療組與沙庫巴曲纈沙坦組，每組各45例。常規治療組對患者給予心力衰竭指南最佳推薦用藥治療，沙庫巴曲纈沙坦組在推薦用藥治療基礎上用沙庫巴曲纈沙坦替換血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）。兩組治療均持續6個月。治療后觀察評估兩組治療療效、明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表（MLFHQ）評分、心臟功能[左室心肌整體做功指數（GWI）、整體做功效率（GWE）、整體有用功（GCW）、整體無用功（GWW）]、心臟纖維化程度[血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、舒張早期二尖瓣血流峰值/舒張晚期二尖瓣血流峰值（E/A）、C反應蛋白（CRP）、內皮素-1（ET-1）]及血清miR-26a-5p、miR-455水平。結果? 治療后，沙庫巴曲纈沙坦組臨床總有效率高于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者GWI、GWE、GCW、GWW各項心臟功能指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標均改善，但沙庫巴曲纈沙坦組GWI、GWE、GCW大于常規治療組，GWW小于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者MLHFQ評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者MLHFQ評分均降低，但沙庫巴曲纈沙坦組低于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者NT-proBNP、E/A、CRP、ET-1各項心臟纖維化指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標均改善，但沙庫巴曲纈沙坦組NT-proBNP、CRP、ET-1含量低于常規治療組，E/A高于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者miR-26a-5p、miR-455水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者miR-26a-5p、miR-455水平均升高，但沙庫巴曲纈沙坦組高于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論? 沙庫巴曲纈沙坦能通過阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，增強HFpEF患者的心臟功能和降低其心肌纖維化及心血管疾病發生風險。

【關鍵詞】? 沙庫巴曲纈沙坦；射血分數保留型心力衰竭；心臟功能；心肌纖維化

中圖分類號? R541.6? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2024）07--04

心力衰竭（HF）是一種全球性公共衛生問題，影響約2600萬人，其中射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）占半數以上。目前，HFpEF的治療存在不確定性和爭議[1]。近年來，血管緊張素受體拮抗劑沙庫巴曲纈沙坦成為研究焦點，初步顯示可能對HFpEF患者的心臟功能和心臟纖維化有積極影響，但其具體作用機制尚需進一步研究[2]。本研究旨在深入探討沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者心臟功能和心肌纖維化的影響，以期為臨床治療提供新策略。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

選擇2022年5月- 2023年3月醫院接受治療的90例HFpEF患者作為研究對象。診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]。納入標準：符合診斷標準；對研究所用藥無過敏史。資料完整。排除標準：依從性差；肝腎功能異常；存在精神疾病；合并其他心血管疾病。根據組間性別、年齡、身體質量指數（BMI）等基線資料均衡可比的原則，采用隨機數字表法分為常規治療組與沙庫巴曲纈沙坦組。常規治療組男22例，女23例；平均年齡70.56±4.63歲；BMI 23.07±4.89。沙庫巴曲纈沙坦組男20例，女25例；平均年齡71.52±5.43歲；BMI 22.26±4.02。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2? 治療方法

所有患者采用標準治療方案。先使用利尿劑來減輕患者心臟的負擔，然后添加腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑，同時結合β受體阻滯劑。觀察組將血管緊張素替換為沙庫巴曲纈沙坦。在觀察組更換藥物之前，需進行藥物洗脫。初次給藥量定為每次25mg，每天2次。持續治療6個月。

1.3? 觀察指標

（1）臨床療效：參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]，顯效即心功能提升至Ⅱ級以上或成功控制心力衰竭情況；有效即心功能改善在Ⅰ～Ⅱ級之間或心力衰竭癥狀有所減輕；無效即心功能改善不及Ⅰ級水平或心功能惡化到達或超過Ⅰ級水平。總有效率=（顯效+有效）例數/觀察例數×100%。

（2）心臟功能：采用超聲檢查左室心肌整體做功指數（GWI）、整體做功效率（GWE）、整體有用功（GCW）、整體無用功（GWW）。

（3）生活質量評分：采用明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表評分（MLHFQ）評估[4]，總分0～105分，得分越高表示患者生活質量越差。

（4）心臟纖維化：血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）采用化學發光雙抗體免疫夾心法檢測（購自羅氏Roche公司，型號cobrash232），由檢驗科提供數據。舒張早期二尖瓣血流峰值/舒張晚期二尖瓣血流峰值（E/A）采用彩色多普勒超聲心動儀（購自GE公司，型號VividE95），由超聲醫學科提供數據。C反應蛋白（CRP）水平采用免疫透射比濁法測定（購自Zybio公司，型號Zybio-Q8），由檢驗科提供數據。采用放射免疫法檢測內皮素-1（ET-1）水平。

（5）血清miR-26a-5p和miR-455水平：從受試者外周靜脈采集5ml血液，并用密度梯度離心法分離單核細胞。使用Trizol方法（試劑盒由美國Invitrogen公司提供）從細胞中提取總RNA，并通過反轉錄過程合成cDNA。利用實時熒光定量PCR技術（使用瑞士羅氏公司的Ultrospec3300 pro PCR儀器）對特定miRNA進行擴增，包括miR-26a-5p和miR-455，其引物由上海生工生物工程有限公司定制。PCR反應體系包含cDNA、上下游引物和ddH2O，擴增條件為初期95℃60秒，后續95℃30秒、60℃30秒、72℃15秒，共45個周期。以U6作為內參，通過2-ΔΔCt方法計算miRNA的相對表達量。

1.4? 數據分析方法

運用SPSS 24.0統計學軟件分析處理數據，計數資料計算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗；計量資料用“均數±標準差”表示，組間均數比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 兩組患者臨床療效對比

治療后，沙庫巴曲纈沙坦組臨床總有效率高于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 1。

2.2? 兩組患者心臟功能對比

治療前，兩組患者GWI、GWE、GCW、GWW各項心臟功能指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標均改善，但沙庫巴曲纈沙坦組GWI、GWE、GCW大于常規治療組，GWW小于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者MLHFQ評分對比

治療前，兩組患者MLHFQ評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者MLHFQ評分均降低，但沙庫巴曲纈沙坦組低于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者心臟纖維化對比

治療前，兩組患者NT-proBNP、E/A、CRP、ET-1各項心臟纖維化指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標均改善，但沙庫巴曲纈沙坦組NT-proBNP、CRP、ET-1含量低于常規治療組，E/A高于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5? 兩組患者血清miR-26a-5p和miR-455水平對比

治療前，兩組患者miR-26a-5p、miR-455水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者miR-26a-5p、miR-455水平均升高，但沙庫巴曲纈沙坦組高于常規治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3? 討論

沙庫巴曲纈沙坦是一種結合了鈉-脯氨酸肽酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的藥物。其作用機制包括2個主要方面：一是纈沙坦通過阻斷血管緊張素Ⅱ受體，降低血管緊張素Ⅱ水平，從而降低血壓和減輕心臟負擔[5]；二是沙庫巴曲通過抑制脯氨酸肽酶，增加如利尿肽和布拉定肽等有益心臟的血管活性物質，這些物質有助于擴張血管、降低血壓、減輕心臟負荷和改善心肌纖維化[6]。本研究對兩組患者臨床療效分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦組治療后臨床總有效率高于常規治療組，MLHFQ評分沙庫巴曲纈沙坦組低于常規治療組。這可能是因為沙庫巴曲纈沙坦能夠提高患者心肌功能，降低患者心臟纖維化。

本研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療后，患者的心肌做功指標（GWI、GWE、GCW）顯著提高，且優于常規治療組，而心肌無效做功（GWW）則顯著降低，下降幅度亦大于常規治療組。這些結果表明沙庫巴曲纈沙坦有效增強了患者心臟的收縮和舒張功能，對心血管健康有顯著益處。

本研究對NT-proBNP跟蹤結果顯示，治療后沙庫巴曲纈沙坦組患者血漿中NT-proBNP含量低于常規治療組。這可能是因為沙庫巴曲纈沙坦可以降低血壓和降低心臟的前后負荷，導致NT-proBNP水平的下降[7]。患者的E/A指標在本研究中的變化也可證明這點，治療后沙庫巴曲纈沙坦組E/A高于常規治療組。除此之外，一些研究也認為這和沙庫巴曲纈沙坦有一定降低心臟炎癥水平的功能有關[8]。本研究對CRP的跟蹤結果也顯示其在治療后含量降低，兩者相符。同時，在本研究中患者ET-1水平在治療后也明顯降低，這證明沙庫巴曲纈沙坦能夠通過降低心臟及血管壓力和減輕心血管炎癥程度來降低患者心血管發生風險的可能性。

本研究發現，心臟疾病患者治療后血清中miR-26a-5p和miR-455的水平顯著升高，尤其在接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者中更為明顯。miR-26a-5p可能通過減少心肌細胞凋亡和抑制心臟纖維化，有助于維持心臟結構和功能，對心力衰竭治療尤為重要[9]。而miR-455可能通過調節心臟應激反應和代謝，改善心臟泵血效率和適應能力，對心臟衰竭患者的心臟功能有積極影響[10]。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦通過結合血管緊張素Ⅱ受體，降低血壓，減少心臟負擔。同時還具有一定的減輕炎癥的功效。從而提高HFpEF患者心肌做功功能，降低其心血管疾病發病風險。不過本研究樣本量較少且相對單一，后續仍需要更多實驗性研究以證實沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者的臨床療效和具體作用機制。

4? 參考文獻

[1] Pfeffer MA，Shah AM，Borlaug BA.Heart failure with preserved ejection fraction in perspective[J].Circ Res，2019，124（11）：1598-1617.

[2] 李金蓮，楊帆，寧新惠.沙庫巴曲纈沙坦對老年射血分數保留型心力衰竭患者無創心功能和脈搏波傳導速度的影響[J].中國老年學雜志，2023，43（10）：2309-2312.

[3] 中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

[4] Rector TS，Cohn JN.Assessment of patient outcome with the minnesota living with heart failure questionnaire：Reliability and validity during a randomized，double-blind，placebo-controlled trial of pimobendan[J].Am Heart J，1992，124（4）：1017-1025.

[5] Jackson AM，Jhund PS，Anand IS，et al.Sacubitril-valsartan as a treatment for apparent resistant hypertension in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J].Eur Heart J，2021，42（36）：3741-3752.

[6] Murphy SP，Prescott MF，Camacho A，et al.Atrial natriuretic peptide and treatment with sacubitril/valsartan in heart failure with reduced ejection fraction[J].Heart Failure，2021，9（2）：127-136.

[7] Pieske B，Wachter R，Shah SJ，et al.Effect of sacubitril/valsartan vs standard medical therapies on plasma NT-proBNP concentration and submaximal exercise capacity in patients with heart failure and preserved ejection fraction：The PARALLAX randomized clinical trial[J].JAMA，2021，326（19）：1919-1929.

[8] Bolla GB，Fedele A，Faggiano A，et al.Effects of sacubitril/valsartan on biomarkers of fibrosis and inflammation in patients with heart failure with reduced ejection fraction[J].BMC Cardiovasc Disord，2022，22（1）：1-8.

[9] Chiang MH，Liang CJ，Lin LC，et al.miR-26a attenuates cardiac apoptosis and fibrosis by targeting ataxia-telangiectasia mutated in myocardial infarction[J].J Cell Physiol，2020，235（9）：6085-6102.

[10] Cai S，Chang J，Su M，et al.miR-455-5p promotes pathological cardiac remodeling via suppression of PRMT1-mediated Notch signaling pathway[J].Cell Mol Life Sci，2023，80（12）：359.

[2023-12-18收稿]