腫瘤病人化療所致周圍神經病變的研究進展

趙 蒙,韓 薈

2022年中國癌癥報告顯示,我國新發癌癥457萬例,占全球23.7%,成為威脅我國人群健康的常見疾病[1]?；熓侵委煇盒阅[瘤主要方式之一,在延長生存期的同時也存在多種不良反應?；熕轮車窠洸∽?chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是腫瘤病人化療期間一種常見且難以管理的劑量限制性不良反應,總體發生率為68%～73%[2],主要表現為手腳麻木、刺痛、肌無力等[3]。不僅使病人跌倒風險增加,生活質量下降,嚴重者可迫使化療劑量減少甚至停藥,對腫瘤結局產生不良影響[3]。CIPN的發生不像其他化療副作用反應迅速,易引起病人和醫護人員的重視。其癥狀復雜多樣,不僅干擾病人日常生活降低生活質量,嚴重者導致抗腫瘤治療無法順利進行,對腫瘤結局產生負面影響。CIPN目前缺乏有效的預防和治療方法且發病率和嚴重程度受多種因素的影響。本文對腫瘤病人CIPN的研究進展進行綜述,旨在幫助醫務人員早期識別高危人群,更好地評估和管理CIPN,提高病人生活質量。

1 CIPN概念及分類

CIPN指某特定類神經毒性化療藥物如紫杉類、鉑類、植物生物堿類等作用于人體周圍神經,導致病人感覺、運動、自主神經受損而引起一系列神經功能紊亂的癥狀和體征[4]。CIPN尚無確定的診斷標準,主要分類如下。

1.1 按受累神經的不同分類

CIPN按受累神經的不同分為感覺周圍神經病變(sensory peripheral neuropathy,SPN)、運動周圍神經病變(motor peripheral neuropathy,MPN)和自主周圍神經病變(autonomic peripheral neuropathy,APN),其中感覺神經病變最為常見[5]。SPN表現為雙側手足對稱性感覺異常(麻木、刺痛、燒灼感),呈“手套-襪套樣”改變、感覺性共濟失調、振動感和關節位置感喪失[6],代表性藥物為順鉑[4];MPN表現為肢體遠端無力、平衡失調、精細運動受損、影響抓握等,調查顯示沙利度胺可使30%～40%的病人出現無力和震顫[4];APN極少表現為便秘或腹瀉、多汗或無汗、低血壓性眩暈等[7]。如接受長春新堿治療的病人易發生腹絞痛和便秘,罕見情況下可能產生麻痹性腸梗阻[8]。

1.2 按病程不同分類

CIPN按病程可分為急性CIPN和慢性CIPN[4]。急性CIPN多在給藥后短時間內發生,部分可逆轉,部分發展為慢性CIPN。如奧沙利鉑引起的急性神經毒性一般用藥后24～48 h內出現,可因冷刺激誘發或加劇,表現為咽喉不適,肢端和口周感覺異常,部分可出現手、足、下頜不自主痙攣,數日后好轉[8]。急性癥狀一般是可逆的,沒有累積效應,但急性癥狀嚴重程度對慢性CIPN的嚴重程度有一定預測價值[9]。慢性CIPN臨床癥狀相似,具有藥物劑量依賴性和藥物累積性,在治療期間和治療后持續存在[10]。在使用某些化療藥物如奧沙利鉑時CIPN在化療結束后可能會繼續惡化數月或出現新的變化,然后才出現改善且持續多年甚至終生存在,使CIPN轉變為一種慢性疾病,這稱為“滑行現象”[8]。一項針對惡性腫瘤病人的調查結果顯示,在化療結束后6年仍有47%的病人遭受CIPN困擾[10]。癥狀持續存在導致跌倒事件增加、治療后難以重返工作崗位及更大的經濟負擔[11-13],病人居家后的康復成為當下研究熱點,未來可開展延續護理/居家參與式護理改善病人癥狀。

1.3 按是否伴有疼痛分類

CIPN按是否伴有疼痛可分為疼痛型CIPN和非疼痛型CIPN[3]。疼痛型CIPN也稱化療所致周圍神經病理性疼痛,是一組包括疼痛、不舒適或者夸張感覺的神經毒性癥狀[14]。疼痛常先累及足部和遠端腿部,隨后是手和手臂,但手部較少見,表現為尖銳樣疼痛、刺痛、燒灼痛等[14]。紫杉烷急性疼痛綜合征一般用藥后1～2 d內開始出現重度關節痛和肌痛伴麻刺感,減少劑量或停止治療后逐漸改善,部分可轉為慢性神經病理性疼痛[15]。非疼痛型CIPN是指感覺和功能的喪失,包括麻木、肌腱深反射消失、平衡困難和精細動作受損[3]。研究顯示,疼痛型CIPN與睡眠質量呈負相關,導致病人睡眠障礙,甚至影響化療進程[16]。專家共識指出,應重點識別對病人生活質量影響最大的癥狀,如疼痛是導致生活質量惡化的主要原因,應行藥物治療預防造成更嚴重的傷害,因為疼痛一旦從急性轉為慢性狀態很難恢復[4]。

1.4 按藥物不同分類

CIPN可分為紫杉類藥物相關周圍神經病變(paclitaxel-induced peripheral neuropathy,PIPN)[17]、奧沙利鉑致周圍神經病變(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN)[18]等。CIPN按癥狀發生是否有累積性可分為累積性感覺神經病變和非累積性感覺神經病變。了解CIPN分類及相應的臨床表現,有助于早期識別CIPN并與副腫瘤綜合征或其他神經系統疾病相鑒別,采取針對性的護理措施,改善病人生活質量。

2 CIPN的影響因素

CIPN發展過程中有許多潛在的預測因素,如人口學因素、疾病和化療相關因素、心理社會因素等,但這些因素間存在不一致或評估的潛在因素有限。開展CIPN風險因素的研究,可以幫助醫護人員識別發生CIPN的高危人群,定期評估并監測CIPN發展情況,制定個性化的護理措施,延緩癥狀加劇[10]。

2.1 人口學因素

2.1.1 年齡

年齡是引起CIPN的獨立預測因子。年齡越大CIPN的患病率越高,在接受紫杉醇治療的65歲以上老年人中年齡每增加1歲發生CIPN的概率增加4%[19]?？赡芾夏瓴∪舜嬖诟嗟幕A疾病且知識接受和自我管理水平較低,導致CIPN發病率較高。Storey等[20]發現年輕乳腺癌幸存者(≤45歲)比老年幸存者更經常報告上肢CIPN癥狀,原因是年輕者在工作、家庭方面承擔更多的責任,精細運動受損影響其工作參與度和日?；顒幽芰?而老年幸存者因擔心跌倒更加關注下肢CIPN癥狀。故可以按部位對上肢/下肢CIPN癥狀存在數量、持續時間、類型進行調查,制定適合各年齡段的措施。Miaskowski等[21]在一項回顧性研究中發現早產兒患CIPN的風險高于正常出生兒,可能源于早產兒長期暴露在疼痛刺激和壓力下,導致外周和中樞神經系統發生長期不可逆的變化,但是否足月出生與CIPN的關系還需要進一步調查。

2.1.2 肥胖

肥胖與CIPN發生風險和嚴重程度關系密切。基于體質指數(body mass index,BMI)的肥胖是CIPN的獨立危險因素,一項針對1 237例乳腺癌病人的前瞻性研究發現,肥胖(BMI≥30 kg/m2)病人CIPN增加的風險是正常體重(BMI<25 kg/m2)病人的兩倍多[22]。Timmins等[23]研究顯示超重(BMI≥25 kg/m2)病人比正常病人BMI<25 kg/m2CIPN癥狀負擔更嚴重,臨床檢查顯示手部靈活性降低、上肢功能和平衡缺陷,可能與超重病人四肢關節承受的機械力增加有關;腰圍(男性≥94 cm,女性≥80 cm)和體表面積(男性>1.9 m2,女性>1.6 m2)也是CIPN的主要影響因素[24]。一方面可能與國際人群間肥胖率的異質性有關,如65歲以上的澳大利亞女性中有83%被歸類為腹部肥胖[24],腰圍能更好地區分中心肥胖和一般肥胖,是更可靠的肥胖指標;另一方面脂肪的分布在介導神經損傷中起重要作用[25],如紫杉醇和奧沙利鉑等是親脂性藥物,體脂百分比高的個體中因為藥物積累可能會更長時間地暴露于神經毒性藥物的刺激下CIPN風險更大[25]。體表面積在腫瘤病人中被應用計算化療藥物劑量,比BMI更能減輕肥胖分布的變異性[26]。因此,研究中應關注BMI、腰圍、體表面積、腰臀比等描述肥胖的指標,更準確地評價身體成分并制定個性化治療方法及更精準地把握藥物劑量,以降低毒性;同時應加強宣教讓病人認識到肥胖對CIPN的不利影響,開展體力活動進行體重管理。

2.1.3 合并癥

糖尿病史是CIPN發展的獨立預測因子[27],一項CIPN發生風險與糖尿病相關性研究的Meta分析顯示,CIPN與糖尿病關系密切,糖尿病可增加CIPN的發生風險[28]。Hershman等[19]研究證明,糖尿病病人無論有無并發癥,患CIPN的概率比無糖尿病病人的2/3,同時出現糖尿病并發癥的病人發生2～4級CIPN的概率是無并發癥病人的2倍。提示對糖尿病或糖耐量異常的病人在化療期間要注重血糖的管理,盡可能將血糖控制在正常范圍內,以免加重CIPN癥狀。先前已經存在神經病變可能也是發生嚴重CIPN的一個危險因素,Molassiotis等[2]研究發現神經病變史是CIPN的潛在危險因素,主要與運動性CIPN相關,有神經病變史病人發生運動CIPN的風險比其他病人高8倍以上。治療前貧血、低蛋白血癥、肝腎功能異常也被認為是誘發CIPN的危險因素[6,29-30],但還需要大樣本研究進行驗證。

2.1.4 生活方式

飲食、身體活動等生活方式因素與CIPN發生風險相關。目前關于飲食和CIPN的研究較少,Greenlee等[22]發現CIPN病人中57.5%的病人水果、蔬菜攝入量較低,但是否會影響CIPN的發生還需進一步研究。吸煙史和飲酒史與CIPN的關系尚未統一。Seretny等[31]研究表明吸煙會增加CIPN患病率。勝芙蓉[28]研究發現CIPN發生與飲酒史相關而與吸煙史無關,飲酒史的病人使用奧沙利鉑后發生CIPN的風險是無飲酒史的1.997倍,原因是長期攝入酒精導致周圍神經脫髓鞘病變及軸索變性。這與Molassiotis等[2]的研究結果相似。另外,體力活動水平也與CIPN相關,一項臨床研究顯示每周進行5 h以上中高水平體力活動的乳腺癌幸存者,患CIPN風險降低60%[22]。因此,應鼓勵癌癥幸存者積極改善生活習慣,選擇健康膳食;鼓勵戒煙,限制飲酒,女性每日不超過1標準杯,男性每日不超過2標準杯;積極參與并制訂體力活動方案,最好每周進行至少150 min的中等強度運動[32]。

2.1.5 癥狀負擔

癥狀負擔是CIPN發展中涉及的一個新變量,癌癥病人通常非單一癥狀,癌癥分期越高,并發癥越多,癥狀負擔越重。Molassiotis等[2]建立CIPN預測模型,確定的關鍵危險因素包括年齡、化療藥物、化療周期數、神經病變史及癥狀負擔,癥狀負擔越重CIPN發生風險越大。其中“癥狀負擔”即使用生命質量測定量表(QLQ-C30)測定的疼痛、疲勞、食欲減退、呼吸困難、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、心理癥狀、認知障礙所有癥狀的平均值。可見各癥狀間的協同作用對癌癥病人的負性影響比單一癥狀更大,護理過程中應關注病人的整體健康水平而非單一癥狀,以改善CIPN癥狀體驗。

2.1.6 經濟收入

經濟收入與CIPN的關系結論尚未統一。有研究指出,經濟狀況差、家庭月收入低的病人CIPN癥狀感知水平高[2,32-33],因為CIPN病人比未發生CIPN者醫療支出更多,當病人的經濟狀況無法滿足生活需求、負擔不起必要的治療時可能會選擇放棄治療或護理。但董曉歌等[34]的研究得出病人收入與CIPN之間沒有相關性。

2.2 疾病和化療相關因素

現已充分確定癌癥分期、化療藥物、劑量水平、給藥方式等是CIPN危險因素,但CIPN的發生率和嚴重程度因個體差異有所不同。

2.2.1 癌癥分期

癌癥分期是CIPN的影響因素,癌癥分期越高,病人病情越重,對化療的耐受性更差,更容易出現嚴重的CIPN癥狀。黃孟秋[6]通過橫斷面調查發現,在婦科惡性腫瘤病人中卵巢癌病人的CIPN癥狀體驗最差。

2.2.2 化療藥物和化療方案

CIPN的發生與化療藥物、藥物所使用溶劑及聯合用藥有關。鉑類、紫杉烷類和植物生物堿類是最常見的神經毒性化療藥物[4]。袁妞等[30]通過構建CIPN列線圖預測模型證實靶向治療、免疫治療聯合化療可增加病人繼發周圍神經病變的風險。

2.2.3 化療次數和劑量水平

化療次數和化療藥物的累積劑量被公認為是CIPN主要的影響因素,單次給藥劑量與CIPN發生之間的關系還沒有足夠證據?；煏r間越長化療藥物在人體的累積劑量越高,CIPN癥狀越嚴重。各類化療藥物致病的累積劑量不同,如紫杉醇>1 000 mg/m2、奧沙利鉑>175～200 mg/m2、順鉑>300～400 mg/m2時可能引發累積性CIPN[3]。

2.2.4 給藥方式、給藥時間和給藥途徑

一項隨機試驗表明,皮下與靜脈給予硼替佐米(1周2次給藥方案)同樣有效,但皮下用藥組CIPN發生率更低,認為皮下給藥可消除靜脈給藥時引起的高峰值藥物水平[35]。輸注持續時間對CIPN的影響尚不清楚,一項對奧沙利鉑輸注時間進行的研究發現CIPN的發生呈輸注速度依賴性,延長輸注時間可降低急性CIPN發生率,特別是假性喉痙攣。證據總結中也推薦奧沙利鉑應輸注至少2 h,若出現不良反應,在下次輸注時應延長至6 h[36]。但輸注時間延長在臨床實踐中可能存在困難。給藥途徑也可能影響CIPN的發生,趙翠云等[37]研究顯示,經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)輸注奧沙利鉑與經外周靜脈輸注相比CIPN發生率和嚴重程度明顯下降,因為上腔靜脈血流豐富,藥物直接進入上腔靜脈后迅速被血液稀釋,減輕藥物對外周血管和神經的損傷,從而減少CIPN的發生,但還需要進一步研究證實。因此,對神經毒性化療藥物應嚴格按照說明書選擇合適給藥途徑,給藥方式和時間進行輸注,最大限度地減少不良反應的發生。

2.3 心理社會因素

2.3.1 健康信念

一項縱向研究顯示,患結直腸癌的樂觀主義者在慢性CIPN的背景下能夠維持更高水平的生存質量及情緒和認知功能,因為他們傾向在具有挑戰性的情況下努力維持目標導向,采取更積極的方式[38]。但該研究只報告了與疼痛有關的SPN,因為使用奧沙利鉑治療的結直腸病人SPN發生最普遍,將來需要更多的研究以了解社會心理因素是否與非疼痛CIPN的發病和嚴重程度有不同的關系。

2.3.2 負性情緒

感知壓力、焦慮、抑郁、睡眠障礙是CIPN發生的危險因素[39],這些共存的負性情緒與CIPN發生互為因果。研究顯示,癌癥幸存者對疾病特異性壓力的感知與CIPN有關,癌癥的診斷和治療,癥狀未緩解,害怕疾病復發等這些高水平的壓力可持續整個生存期,對病人的情緒和生活質量產生負面影響[40]。Lee 等[9]研究顯示,在接受新輔助化療的乳腺癌病人中治療前焦慮是持續性CIPN的獨立預測因子且兩者呈正相關,與焦慮狀態下促炎細胞因子產生增加,干擾CIPN病人神經損傷后的恢復有關。洪悅穎等[41]研究發現抑郁是癌癥病人發生CIPN的影響因素,抑郁水平高的病人免疫力下降,對化療的刺激更加敏感,導致CIPN癥狀更明顯,同時化療后的副作用也加重了抑郁的程度。另一項橫斷面研究顯示,在結直腸癌幸存者中焦慮和抑郁導致CIPN相關疲勞的發生率更高,這可能是焦慮抑郁敏感性使來自身體的輕微信號放大,導致病人對身體癥狀的關注增加,從而報告更多的CIPN[42]。Bulls等[16]發現睡眠質量越差預示CIPN得分越高。未來可采取認知行為療法[43]等心理干預,加強與病人的溝通,減輕化療病人的CIPN癥狀。

2.3.3 家庭支持和社會支持

家庭和社會支持可給予病人精神及物質上的幫助,引導病人與他人交流溝通,采用更積極的應對策略去管理癥狀[41]。一項質性研究顯示,家庭和伴侶的支持可以幫助CIPN病人積極應對癥狀[44]。任麗萍等[45]以不悅癥狀理論為框架分析CIPN的影響因素,發現社會支持對CIPN有直接效應,并對生活質量產生間接效應。因此,臨床工作中可以采取同伴支持教育、“互聯網+”等充分利用病人的社會支持系統,幫助病人積極參與社交活動,主動尋求社會支持,降低CIPN發生率,提高病人的生活質量。

3 小結

CIPN癥狀復雜多樣且缺乏有效的治療手段。識別CIPN的危險因素一方面可以幫助醫生制訂個體化治療方案,最大限度地減少CIPN的發生,減少與CIPN相關的醫療保健費用;另一方面也可幫助護理人員識別高危人群,指導病人進行自我管理,學會自我觀察和評估CIPN,做到早發現,早治療,預防跌倒、磕碰、燙傷等不良事件的發生。未來的護理研究可開發預測模型,評估更廣泛的危險因素及各危險因素在CIPN發生過程中的相對貢獻度,進一步探索CIPN與其他癥狀之間的潛在聯系。同時,應尋求干預方法,如借助互聯網、微信、多媒體等信息技術或基于健康信念、心理應對等理論對上述可改變的危險因素如生活方式、健康信念、社會支持、負性情緒等制訂針對性、個體化干預措施,降低CIPN發生率,改善病人生活質量。