北京大學人民醫院紀立農、韓學堯團隊提出糖尿病干預新靶點

近日，北京大學人民醫院紀立農、韓學堯團隊最新研究成果“Rare Variant in Metallothionein 1E Increases the Risk of Type 2 Diabetes in a Chinese Population”在線發表于國際權威糖尿病期刊Diabetes Care雜志上，該研究團隊進行了一系列的遺傳學研究、模型驗證和機制研究，深度探索了金屬硫蛋白1E（MT1E）在糖尿病發病中的作用及其機制，并為未來糖尿病治療提供了新的潛在靶點。

糖尿病是涉及全球的一個主要健康問題，在過去的幾十年中，糖尿病的發病率在全球范圍內呈上升趨勢。隨著全球老齡化進程的加速和人們生活方式的改變，糖尿病的發病率預計將繼續上升，是世界上增長最快的慢性疾病之一。我國是糖尿病大國，患病人數位居世界首位。據估算，我國有近1.5億糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%以上，已經成為威脅我國民眾健康的重大公共衛生和醫學問題。2型糖尿病是一種病因高度異質性的慢性代謝性疾病，涉及遺傳、環境、生活方式等多個因素，發病率與基因變異、生物通路或機制以及環境、肥胖等因素有關。

既往研究中發現了許多與糖尿病相關的基因變異及其相關的生物通路或機制。隨著一種用于尋找與復雜遺傳疾病關聯基因的重要手段——全基因組關聯研究（GWAS）的深入，已發現許多與2型糖尿病有關的常見和罕見遺傳變異，但總體上只能解釋遺傳性的一小部分，而對于復雜的2型糖尿病，先前的研究由于樣本量有限，未能檢測到一些重要的罕見變異。

為了補充全基因組關聯研究的不足，紀立農、韓學堯團隊將早發糖尿病患者的遺傳學機制作為主要研究方向，采用全外顯子測序對早發糖尿病家系（家族中有成員在較早的年齡段就患有糖尿?。┻M行測序。經過數據篩選，發現了一種與糖尿病發生發展密切相關的罕見變異體——p.C36Y(rs766233163)，位于金屬硫蛋白1E（MT1E）的基因中。至此，研究團隊確定MT1E的p.C36Y突變是最可能的潛在致病基因變異。

為進一步探索這一現象，研究者對MT1E p.C36Y進行了更深入的研究，選取北京社區人群中545名糖尿病患者、797名糖尿病前期患者和1282名糖耐量正常的人群進行測序，共發現7名MT1 E p.C36Y攜帶者，這些攜帶者都是糖尿病前期或糖尿病患者。

根據蛋白質序列中氨基酸位點的變化，研究者發現，與MT1E p.C36C的患者相比，MT1E p.C36Y的攜帶者表現出更高的HbA1c（過去三個月的血糖平均水平）、BMI、餐后血糖及胰島素水平，表現出高血糖、肥胖等代謝異常，人群隊列驗證MT1E p.C36Y與糖尿病的相關性。隨后研究者利用小鼠模型證明，MT1E p.C36Y突變的過表達會導致小鼠的體重增加、血糖上升和脂肪肝等人類突變相似的表型，而過表達未突變的正常蛋白MT1E p.C36C的小鼠則表現出體重和血糖降低等人類突變相反的表型。

該研究揭示了MT1E p.C36Y與2型糖尿病及肥胖的關聯，并證實了MT1E基因對糖代謝異常及肥胖的保護作用，提示MT1E可能通過增強脂肪組織中的脂肪燃燒來改善代謝，可能是潛在的降糖和減重藥物開發的靶點。

這是一項糖尿病遺傳-轉化研究，涵蓋從家系篩查、隊列驗證、功能研究和模型驗證的全過程。通過對比和分析這些人的基因序列，發現了與糖尿病風險增加有關的罕見變異體，并深度揭示了MT1E基因及其p.C36Y變異在糖尿病中的作用，提出了糖尿病干預的新靶點。

北京大學人民醫院內分泌科的鄒顯彤副研究員、胡夢蝶博士、黃秀婷博士和周靈麗副主任醫師為論文共同第一作者，韓學堯副教授和紀立農教授為共同通訊作者。該研究的部分工作得到了北京大學人民醫院中心實驗室的馬麗萍和何香軍等老師的協助。該項目為國家重點研發計劃并得到北京市自然科學基金支持。