安羅替尼聯合伊立替康和洛鉑二線治療晚期小細胞肺癌的臨床研究

解燕茹

【摘要】 目的 探討安羅替尼聯合伊立替康與洛鉑（IL方案）二線治療晚期小細胞肺癌的臨床療效。方法 選取2020年10月—2021年12月稷山縣人民醫院收治的40例晚期小細胞肺癌患者，按治療方式的不同分為觀察組和對照組，各20例。觀察組患者采用IL化療方案聯合安羅替尼治療，對照組采用IL方案化療。比較2組患者近期臨床療效、不良反應發生率及治療前后胃泌素釋放前體（pro-gastrin releasing peptide，Pro-GRP）和神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。結果 治療后，觀察組近期客觀反應率、疾病控制率分別為20%、75%，均高于對照組的5%、35%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，2組患者血清Pro-GRP和NSE水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療3個療程后，2組患者血清Pro-GRP和NSE水平均明顯下降，且觀察組水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。與對照組相比，觀察組患者血壓升高發生率高于對照組（P<0.05），但未增加蛋白尿、咯血、手足皮膚反應等不良反應的發生率（P>0.05）。結論 安羅替尼聯合IL方案治療一線進展后晚期小細胞肺癌有良好的臨床療效，顯著降低患者血清Pro-GRP和NSE水平，除高血壓外未增加其他不良反應。

【關鍵詞】 小細胞肺癌;安羅替尼;伊立替康;洛鉑;胃泌素釋放肽體;神經元特異性烯醇化酶

文章編號：1672-1721（2024）07-0051-03? ? ?文獻標志碼：A? ? ?中國圖書分類號：R730.58

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%～20%，是肺癌病理類型中惡性程度最高的?；颊叱醮尉驮\時，約60%的SCLC存在向遠處轉移的情況，失去了手術治療時機，目前最主要的治療手段是化學藥物治療和放射治療，盡管SCLC對初始治療較為敏感，但一旦出現耐藥情況，后續治療效果十分有限，因此亟待探索更有效的二線治療方案。安羅替尼是我國自主研發的一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，先后被批準用于治療三線及以上晚期肺癌患者。2018年5月，中國國家藥品管理局批準安羅替尼用于治療三線及以上治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），2019年9月批準安羅替尼用于治療三線及以上小細胞肺癌的適應證。本研究采用安羅替尼聯合IL方案治療一線進展后晚期小細胞肺癌，將安羅替尼提前至二線用藥，取得較好的臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2021年12月稷山縣人民醫院收治的晚期小細胞肺癌患者40例，按治療方式的不同分為觀察組和對照組，各20例。觀察組中男性12例，女性8例;年齡48～80歲，平均（62.6±10.41）歲。對照組中男性14例，女性6例;年齡55～77歲，平均（67±5.72）歲。一線治療均予依托泊苷和順鉑（EP方案）化療，或聯合胸部放療。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：有明確的病理證實為小細胞肺癌;一線治療進展后晚期小細胞肺癌;無腦轉移;體能狀態（performance status，PS）評分0～2分;未接受其他抗血管生成藥物;至少有1個可測量靶病灶。

排除標準：既往一線治療曾接受抗血管生成藥物者;合并嚴重臟器功能不全者;合并腦轉移患者。

1.2 治療方法

對照組給予IL方案治療，伊立替康65 mg/m2第1天、第8天靜脈滴注，洛鉑30 mg/m2第1天靜脈滴注，21 d為1個周期。觀察組在對照組的基礎上聯合安羅替尼12 mg口服，1次/d，服藥2周后停藥1周，化療結束后至第9天開始服藥，連續服用14 d，治療3個周期后復查評價。

1.3 觀察指標

（1）近期療效評價。治療3周期后對2組患者的療效進行評價，根據《WHO實體瘤客觀判定標準進行》評定[1]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%;疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。（2）Pro-GRP和NSE水平比較。于治療前和治療3個周期后分別抽取2組空腹外周血測定Pro-GRP和NSE水平。（3）不良反應發生情況。比較2組患者高血壓、蛋白尿、咯血、手足皮膚反應、消化道反應、肝損傷等不良情況發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計量資料以x±s表示，采用t檢驗;計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較

觀察組ORR、DCR分別為20%、75%，均高于對照組5%、20%，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 2組患者血清Pro-GRP和NSE水平比較

治療前，2組患者血清Pro-GRP和NSE水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療3個周期后，2組患者Pro-GRP和NSE水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 2組不良反應發生情況比較

觀察組高血壓發生率為70%，明顯高于對照組20%，差異有統計學意義（P<0.001），但未增加蛋白尿、咯血、手足皮膚反應、消化道反應、肝損傷不良反應的發生，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

當前晚期SCLC的診療策略已經非常規范，依托泊苷聯合鉑類全身化療±免疫治療是標準的一線治療方案，二線治療選擇DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（Topo Ⅰ）、紫杉類、恩環類、嘧啶類等單藥化療，但二線治療平均中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）僅為3個月，總生存（overall survival，OS）為6～8個月[2]。因此臨床急需探索對SCLC更有效的二線治療選擇。

安羅替尼是我國自主研發的一種小分子多靶點抗血管生成口服藥物，通過抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體、血小板生長因子受體、C-Kit等多個靶點，阻斷其下游細胞外調節蛋白激酶信號的傳導，可顯著抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞的生長。同時安羅替尼還能抑制腫瘤淋巴管的生成，在預防腫瘤淋巴結轉移中起一定的作用[3]。ALTER1202是我國研究者開展的安羅替尼對比安慰劑三線及以上治療SCLC的Ⅱ期多中心臨床實驗，結果顯示，安羅替尼較安慰劑延長PFS 3.4個月（4.1個月 vs 0.7個月，P<0.000 1），疾病進展風險降低81%[4]，OS也顯著獲益延長了2.4個月，安羅替尼組7.3個月與安慰劑組4.9個月相比（P=0.005 1），其在體內、體外的多個臨床實驗研究中均顯示出良好的療效[5-7]，且不良反應可耐受。

本研究將一線治療失敗的晚期SCLC采用IL方案（伊立替康+洛鉑）聯合安羅替尼治療，直接將安羅替尼用于二線，而非三線或多線治療，將安羅替尼聯合全身化療。非單藥治療的原因有：（1）隨著治療時間的延長，二線、三線、多線化療，患者耐藥性增加，骨髓耐受下降，肝腎損傷等不良反應增多，導致患者依從性、耐受性下降，臨床治療效果差，預后差[8]。（2）大量研究表明[9-10]，安羅替尼聯合化療、免疫治療或放療等手段，能進一步提高晚期小細胞肺癌患者的客觀療效和生存獲益。吉林省腫瘤醫院張克劍等[11]的研究，共收集166例一線EP方案耐藥的SCLC患者，隨機分為安羅替尼聯合伊立替康和卡鉑化療組、單藥安羅替尼組、單純化療組，結果顯示聯合治療組可以顯著延長患者的PFS，單藥安羅替尼組與單純化療組PFS比較，差異無統計學意義（P>0.05）。余旭旭等[12]針對既往標準化療失敗后晚期小細胞肺癌患者，采用PD-1單抗聯合安羅替尼治療顯示出較好的療效。體外實驗顯示[13]，安羅替尼可以使A549肺癌細胞株細胞周期阻值于G1/G0期，聯合放療可進一步降低G2、S期細胞比例，增加放療誘導的細胞凋亡比例，具有放療增敏作用。（3）順鉑存在腎毒性、神經毒性、耳毒性，消化道反應明顯，以及治療誘導性耐藥等缺點，對于順鉑不耐受或者不適應的患者可以選擇洛鉑。一個來自包含中國14個研究中心的EL方案對比EP一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究結果，推薦洛鉑可作為中國廣泛期SCLC的一線化療藥物[14]。（4）安羅替尼為口服制劑，服藥方便，在患者化療間歇期用藥，減輕化療藥物、靶向藥物同時用藥帶來的不良反應疊加，安全性、耐受性高，不良反應易于觀察管理，更容易被患者接受。本研究結果發現，安羅替尼聯合IL方案治療一線進展后晚期小細胞肺癌，取得了較高的ORR和DCR，且聯合治療組除高血壓外并未增加患者其他不良反應的發生，其中高血壓患者給予ACEI/ARB或CCB降壓藥物均得到很好控制。Pro-GRP和NSE作為SCLC的特異性標志物，在疾病診斷、療效判斷、復發及轉移方面具有很高的臨床價值。本研究中，治療前2組患者血清Pro-GRP和NSE比較差異無統計學意義（P>0.05），治療3個療程后，

2組水平均較治療前下降，且觀察組測量值明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，安羅替尼聯合IL方案二線治療晚期小細胞肺癌臨床療效較好，能顯著降低患者血清Pro-GRP和NSE水平，除血壓增高外，不增加患者其他不良反應的發生，耐受良好，有望成為小細胞肺癌的二線治療方案。本研究僅觀察患者的近期療效，其遠期效果及能否延長患者PFS、OS是接下來要繼續研究的課題。

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（編輯：許 琪）