基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9在動脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

張清 李俊明

[摘要]?基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）是一類可降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶。其中，MMP-2和MMP-9與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的診斷和預(yù)后中起重要作用。本文就MMP-2和MMP-9在動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病中的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期為動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的診療提供幫助。

[關(guān)鍵詞]?動脈粥樣硬化；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；心血管疾病

[中圖分類號]?R543??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.026

動脈粥樣硬化是一種動脈壁慢性炎癥性疾病，其特征是在大動脈、中動脈內(nèi)膜中形成含有脂質(zhì)、結(jié)締組織和免疫細(xì)胞的斑塊[1]。低密度脂蛋白和殘余脂蛋白顆粒聚集于大動脈、中動脈內(nèi)膜中，驅(qū)動疾病的發(fā)生，而炎癥反應(yīng)可促進(jìn)疾病的進(jìn)展和結(jié)局[2]。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular?matrix，ECM）的合成與降解失衡是血管重塑的基礎(chǔ)，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）可降解ECM中的膠原蛋白、彈性蛋白等各種蛋白質(zhì)，這對于血管壁結(jié)構(gòu)的完整性至關(guān)重要。除此之外，MMP通過影響脂質(zhì)代謝、血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移、斑塊的鈣化和穩(wěn)定性，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。MMP屬于鋅離子依賴的內(nèi)肽酶家族，負(fù)責(zé)組織重塑和ECM蛋白降解；MMP家族共有28個成員，其中23個成員在人體組織中表達(dá)，14個在動脈和靜脈中表達(dá)[4]。MMP-2和MMP-9的研究較為廣泛，其對動脈粥樣硬化性心血管疾病的診斷和預(yù)后有重要價值，靶向MMP可能是治療動脈粥樣硬化的新途徑。本文就MMP-2和MMP-9在動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病中的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期為動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的診療提供幫助。

1??MMP的來源、結(jié)構(gòu)與功能

根據(jù)底物及其結(jié)構(gòu)域，MMP主要包括膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素等[4]。MMP在結(jié)締組織中高度表達(dá)。MMP也定位于多種類型細(xì)胞中，由多種細(xì)胞分泌，包括內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等[5]。

MMP的結(jié)構(gòu)高度保守。典型MMP由前肽、催化結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)和血紅蛋白樣結(jié)構(gòu)域組成。前肽中的半胱氨酸開關(guān)與催化活性位點(diǎn)的Zn2+螯合，使MMP保持其無活性的MMP前體形式。某些MMP有其特定的結(jié)構(gòu)特征。MMP-2和MMP-9在催化結(jié)構(gòu)域中有3個Ⅱ型纖維連接蛋白重復(fù)序列，被稱為明膠結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)可結(jié)合明膠、膠原和層黏連蛋白[6]。MMP-2主要降解Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型膠原蛋白，而MMP-9主要降解Ⅳ型膠原蛋白、層黏連蛋白、彈性蛋白。鉸鏈區(qū)富含脯氨酸，將血紅蛋白樣結(jié)構(gòu)域連接到催化結(jié)構(gòu)域上，血紅蛋白結(jié)構(gòu)域與MMP底物的特異性有關(guān)。

ECM的主要成分包括彈性蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白和不同類型的膠原蛋白。MMP可促進(jìn)組織重塑及ECM蛋白的周轉(zhuǎn)，以不同功效分解膠原蛋白和其他ECM蛋白底物，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管平滑肌細(xì)胞（vascular?smooth?muscle?cell，VSMC）的遷移、增殖。MMP在血管生成、胚胎發(fā)育、傷口修復(fù)等生理過程中起重要作用；除此之外，其還參與纖維化疾病、骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌梗死等病理過程[7]。

2??MMP的調(diào)控

MMP在多個水平上受到調(diào)控，包括信使RNA的表達(dá)、酶原活化為活性形式及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue?inhibitor?of?metalloproteinase，TIMP）的抑制作用等[5]。如圖1所示，細(xì)胞因子、生長因子、血管活性物質(zhì)和活性氧等可促進(jìn)MMP的表達(dá)。在翻譯過程中，前體酶原形式的MMP（pre-proMMP）信號肽被移除生成酶原形式的MMP（proMMP），proMMP處于非活性狀態(tài)，通常由其他蛋白水解酶激活，以產(chǎn)生有活性的MMP[8]。內(nèi)源性TIMP可抑制MMP的蛋白水解活性。到目前為止，已確定4種TIMP，其均可抑制MMP，但具有不同的親和力。TIMP-1可抑制大多數(shù)MMP，TIMP-2以良好的親和力與MMP-2結(jié)合，TIMP-3是存在于ECM中的MMP的強(qiáng)大抑制劑，TIMP-4表現(xiàn)出組織特異性[9]。任何組織中的MMP活性都取決于給定時間點(diǎn)激活力和抑制力之間的平衡，MMP的表達(dá)、活性升高或TIMP降低可導(dǎo)致MMP/TIMP失衡，并導(dǎo)致動脈粥樣硬化等病理狀態(tài)。靶向某些特定MMP可能會改善疾病的病理過程。

3??MMP-2、MMP-9在動脈粥樣硬化中的作用

3.1??影響脂質(zhì)代謝

膽固醇代謝紊亂與動脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關(guān)。血脂異常患者的MMP-2和MMP-9水平升高[10]。動脈粥樣硬化的病理生理學(xué)特征與循環(huán)低密度脂蛋白水平直接相關(guān)。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein?convertase?subtilisin/kexin?type?9，PCSK9）抑制劑通過阻斷PCSK9降低低密度脂蛋白的水平，從而抗動脈粥樣硬化。Wang等[11]研究證明，MMP-2可能通過結(jié)合并降解PCSK9保護(hù)動脈粥樣硬化。Hernandez-Anzaldo等[12]研究證明，部分MMP-9通過磷脂酶A2軸調(diào)節(jié)膽固醇代謝，該軸影響肝臟對膳食膽固醇的轉(zhuǎn)錄。

3.2??促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙及炎癥細(xì)胞浸潤

MMP參與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程，該過程始于內(nèi)皮功能障礙發(fā)展的早期階段。內(nèi)皮功能障礙的特征是通過減少血管舒張和促血栓形成等使內(nèi)皮細(xì)胞的作用發(fā)生變化[13]。內(nèi)皮功能障礙可能與MMP-2升高有關(guān)[14]。Carmona-Rivera等[15]研究表明，內(nèi)皮功能障礙與內(nèi)皮細(xì)胞MMP-2被中性粒細(xì)胞胞外陷阱中存在的MMP-9激活相關(guān)，而抑制MMP-2激活可恢復(fù)內(nèi)皮依賴功能并降低中性粒細(xì)胞胞外陷阱誘導(dǎo)的血管細(xì)胞毒性，內(nèi)皮細(xì)胞MMP-2的激活可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等。炎癥細(xì)胞是斑塊內(nèi)MMP-9的主要來源。Chen等[16]報道，巨噬細(xì)胞來源的MMP-9可促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向病變部位浸潤。

3.3??促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移

據(jù)報道，動脈粥樣硬化病變中70%的細(xì)胞來源于平滑肌細(xì)胞[17]。多項研究表明，MMP活性與平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移相關(guān)。MMP可通過促進(jìn)ECM蛋白的水解促進(jìn)細(xì)胞遷移。Wang等[18]研究報道，白細(xì)胞介素-1β通過增加蛋白質(zhì)的合成、激活酶原形式MMP-2增加VSMC中MMP-2的活性，誘導(dǎo)大鼠頸動脈平滑肌細(xì)胞的遷移；但選擇性抑制MMP-2無法完全抑制VSMC的遷移。MMP-9亦能促進(jìn)VSMC的遷移，He等[19]研究證明，miR-491-5p通過靶向MMP-9抑制VSMC的增殖和遷移，這可能為動脈粥樣硬化的治療提供新的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。MMP-2和MMP-9均可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移，促進(jìn)內(nèi)膜增厚，但單獨(dú)的MMP-2和MMP-9的遺傳缺陷都無法完全抑制平滑肌細(xì)胞的遷移，表明二者有各自的貢獻(xiàn)，其均不能彌補(bǔ)另一方的缺失。

MMP抑制劑已被用于研究MMP對VSMC遷移的影響。TIMP-3是TIMP家族成員之一。Zhai等[20]報道，TIMP-3可減弱兔動脈粥樣硬化性腹主動脈瘤主動脈頸平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，并抑制MMP-2、MMP-9和腫瘤壞死因子-α的分泌活性，TIMP-3可能被認(rèn)為是一種潛在的治療主動脈頸進(jìn)行性擴(kuò)張藥物。

3.4??影響斑塊穩(wěn)定性

斑塊的不穩(wěn)定性與心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)。不穩(wěn)定斑塊表現(xiàn)為纖維帽受損或變薄、新生血管的形成和出血等。MMP可使纖維帽變薄。Polonskaya等[21]研究表明，在冠心病患者中，一部分MMP，尤其是MMP-9參與冠狀動脈的鈣化過程。同樣，Liang等[22]通過單細(xì)胞測序技術(shù)證實(shí)，MMP-9可促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的鈣化。Ezhov等[23]報道，在心血管病危險因素脂蛋白a水平升高的穩(wěn)定型冠心病患者中，MMP-9水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊壞死核心的大小呈正相關(guān)。Zhang等[24]通過超聲檢查證實(shí)，頸動脈斑塊新生血管的形成與斑塊彈性呈負(fù)相關(guān)；并通過組織學(xué)進(jìn)一步證實(shí)，斑塊中MMP-9的表達(dá)與新生血管形成的程度呈正相關(guān)。新生血管可導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血和破裂，重塑ECM和血管基底膜可產(chǎn)生新的血管。血管內(nèi)皮生長因子在新生血管形成中發(fā)揮重要作用。MMP-9可從ECM中動員血管內(nèi)皮生長因子，從而促進(jìn)斑塊新生血管的形成。Guo等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2和MMP-14在易損斑塊中水平升高，推測其可能在頸動脈斑塊破裂中發(fā)揮重要作用。上述研究表明，MMP-2和MMP-9與動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)。然而，有研究報道不同的結(jié)果。Lemaitre等[26]報道，巨噬細(xì)胞中proMMP-9的過表達(dá)不會導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊破裂，但會增加膠原沉積，促進(jìn)斑塊纖維化，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。

事實(shí)上，MMP在斑塊穩(wěn)定性中具有雙重作用。一方面，MMP通過促進(jìn)VSMC增殖和遷移使內(nèi)膜增厚，而VSMC可合成和分泌ECM，后者是構(gòu)成纖維帽的主要成分，可維持斑塊穩(wěn)定性；另一方面，MMP可通過降解ECM使纖維帽變薄，促進(jìn)新生血管生成，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤，從而破壞斑塊穩(wěn)定性。在動脈粥樣硬化早期階段，MMP主要通過降解ECM，促進(jìn)VSMC遷移和增殖。隨著動脈粥樣硬化的不斷進(jìn)展，VSMC可合成并分泌大量ECM，進(jìn)而起到穩(wěn)定斑塊的作用。在動脈粥樣硬化晚期階段，MMP會增加斑塊破裂的風(fēng)險，調(diào)控MMP活性有利于內(nèi)膜增厚階段、斑塊不穩(wěn)定及破裂階段動脈硬化的治療[27]。

3.5??影響斑塊血栓形成

動脈粥樣硬化斑塊中血栓形成會造成嚴(yán)重后果。血小板中含有幾種MMP，其中MMP-2可能在動脈粥樣斑塊的血栓形成中發(fā)揮相關(guān)作用。Falcinelli等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠脈綜合征患者中，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療激活的血小板有助于血漿中MMP-2水平的增加，MMP-2可維持血小板活化，使下游斑塊不穩(wěn)定，長期則會促進(jìn)血管再狹窄和動脈粥樣硬化進(jìn)展。Lenti等[29]報道，動脈粥樣硬化斑塊中的MMP-2通過增強(qiáng)血小板活化而發(fā)揮血栓形成作用，斑塊中MMP-2活性升高與隨后的缺血性腦血管事件發(fā)生率升高有關(guān)。關(guān)于血小板中是否存在MMP-9有不同的說法，與MMP-2不同，MMP-9似乎可抑制激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集。Mastenbroek等[30]研究表明，在膠原活化血小板模型中，與野生型小鼠相比，MMP-2-/-小鼠可抑制流動條件下膠原依賴的血小板活化和血栓形成，而MMP-9-/-小鼠則促進(jìn)上述過程。

關(guān)于MMP抑制影響血小板的數(shù)據(jù)很少。近期，應(yīng)用納米體技術(shù)報道一種高選擇性的MMP-2抑制劑，其可阻礙MMP-2對人血小板活化的影響[31]。這種新型技術(shù)可能為研究MMP-2在心血管病理生理中的作用提供可能。

4??MMP-2、MMP-9與動脈粥樣硬化性心血管疾病

在診斷或預(yù)后水平上，循環(huán)MMP-2和MMP-9水平被認(rèn)為是預(yù)測動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及未來不良心腦血管事件風(fēng)險的生物標(biāo)志物。Kosowski等[32]報道，在確診存在破裂斑塊的人群中，其血漿中MMP-2和MMP-9水平高于健康人群，可被視為動脈中存在不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)志物。MMP-2、MMP-9水平對判斷急性腦梗死的嚴(yán)重程度、指導(dǎo)治療及預(yù)后具有重要意義。Chen等[33]報道，頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度越大，斑塊越不穩(wěn)定，血清炎癥因子及MMP-2、MMP-9水平越高，發(fā)生急性腦梗死的風(fēng)險越大。MMP-9與冠心病的進(jìn)展密切相關(guān)。Caselli等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在慢性冠脈綜合征患者中，血清MMP-9是不良冠狀動脈斑塊進(jìn)展和殘余炎癥風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物，更高水平MMP-9的慢性冠脈綜合征患者可從秋水仙堿等針對先天性免疫的治療中獲益更多。MMP指標(biāo)的升高與急性心肌梗死相關(guān)。MMP-9可作為鑒別急性冠脈綜合征患者的早期風(fēng)險標(biāo)志物，其可有效區(qū)分急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛[35]。然而，Owolabi等[36]報道，MMP-2、MMP-3和MMP-9不能區(qū)分動脈粥樣硬化性血栓性心肌梗死與非動脈粥樣硬化性血栓性心肌梗死。Lahdentausta等[37]研究發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9水平在急性冠脈綜合征急性期高水平預(yù)示致命主要心血管不良事件，在恢復(fù)過程中持續(xù)存在高M(jìn)MP-9水平或MMP-9/TIMP-1比值的患者發(fā)生非致命主要心血管不良事件的風(fēng)險增加。

MMP基因組的基因座序列變異可能會影響患心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。在中國人群中，Yi等[38]研究表明，MMP-9基因中的rs3918242和rs3787268兩個位點(diǎn)的相互作用可能會增加急性腦梗死患者出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險。Li等[39]報道，在中國人群中MMP-2（C1306T）位點(diǎn)的TT基因型和T等位基因與缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險降低顯著相關(guān)，提示MMP-2的T等位基因可能是缺血性腦卒中的保護(hù)因子之一。Choudhari等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在印度人群中，MMP-9基因-1562C/T多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性rs3918242）的TT和CT基因型及其低甲基化可增加個體對腦卒中的易感性。Pogorielova等[41]報道，在烏克蘭人群中，MMP-9的rs17567位點(diǎn)的AG攜帶者發(fā)生心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險較低。

綜上所述，MMP抑制劑可作為治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的方式之一。某些藥物可通過降低MMP的表達(dá)或活性而起到抗動脈粥樣硬化的作用。例如，他汀類藥物可適度降低MMP的表達(dá)，從而抑制晚期動脈粥樣硬化斑塊中的膠原降解[42]。二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物。研究表明，其可通過直接與MMP-9結(jié)合并促進(jìn)其降解，從而改善動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。卡格列凈屬于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑[43]。Nasiri等-Ansair[44]研究發(fā)現(xiàn)，其可通過提高TIMP-1/MMP-2比值促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。目前，已有數(shù)十種針對各種MMP的抑制劑被用做治療腫瘤、心血管疾病和組織炎癥的臨床候選藥物。除多西環(huán)素外，其他藥物都因選擇性較差且不良反應(yīng)較多而被撤回[31]。多西環(huán)素可優(yōu)先抑制MMP-2和MMP-9，是迄今為止唯一獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床的MMP抑制劑[45]。

5??小結(jié)與展望

MMP參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的整個階段，在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。MMP-2和MMP-9對動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的診斷和預(yù)后作用在多項研究中得以證實(shí)。相信隨著研究的深入，其可在對急性冠脈綜合征的臨床診療上有重要的指導(dǎo)作用。MMP對動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的作用機(jī)制復(fù)雜，靶向某些MMP可預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性。目前，關(guān)于某些MMP特異性抑制劑的數(shù)據(jù)仍然缺乏，開發(fā)高選擇性抑制特定MMP的化學(xué)制劑是一項艱巨的任務(wù)。納米藥物是一種很有前途的治療動脈粥樣硬化的方法，其可有效減少不良反應(yīng)。然而，我們?nèi)孕杩紤]某些因素對MMP與斑塊不穩(wěn)定性之間關(guān)系的影響，如國家、種族、MMP基因的多態(tài)性等。迄今為止，還沒有基于MMP抑制的準(zhǔn)確治療方法可用于慢性疾病的臨床應(yīng)用，恰當(dāng)?shù)匾种芃MP分泌或功能可能會給MMP相關(guān)疾病患者帶來更好的生活質(zhì)量。有必要繼續(xù)開展基礎(chǔ)研究，了解MMP導(dǎo)致疾病惡化的作用機(jī)制，為今后動脈粥樣硬化等相關(guān)疾病的診療奠定堅實(shí)基礎(chǔ)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–09）

（修回日期：2023–11–16）