中藥抗胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

童露 王慧蘭 劉云霞

[摘要]?胃癌是常見的消化道惡性腫瘤。隨著手術(shù)方式的不斷改進(jìn)以及化療、放療、免疫治療、分子靶向治療等輔助療法的深入應(yīng)用，胃癌患者術(shù)后預(yù)后有所改善，但胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)40%～70%。近年來，中藥在胃癌的臨床治療中取得較大進(jìn)展，本文對(duì)中藥抗胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為胃癌的臨床診療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?中藥；胃癌；術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

[中圖分類號(hào)]?R735.2；R282????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.025

中醫(yī)認(rèn)為，人是一個(gè)有機(jī)整體，而作為五臟六腑之一的胃也是一個(gè)整體。患者經(jīng)手術(shù)后，胃的整體結(jié)構(gòu)遭到破壞，脾胃功能受損，陰平陽秘的相對(duì)平衡狀態(tài)失衡；加之癌病為慢性消耗性疾病，久病正虛，正氣不敵外邪，易導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1??胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病因病機(jī)

彭輝等[1]認(rèn)為，虛實(shí)夾雜為胃癌術(shù)后病機(jī)，表現(xiàn)為“氣血虛弱”“腑實(shí)氣滯”兩型。另有學(xué)者認(rèn)為，胃癌手術(shù)多傷及氣血，損及脾胃，復(fù)發(fā)病因與飲食、情志等關(guān)系密切，病機(jī)為脾胃氣虛、余毒未清[2]；胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要病機(jī)是正虛邪實(shí)[3]。胃癌根治術(shù)術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與脾腎虧虛密切相關(guān)[4]。正氣不足是胃癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因，而癌毒伏邪內(nèi)蘊(yùn)則是重要條件，由此提出余毒未消、伏邪未盡是胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的前提，正氣虧虛、正不抑邪則是胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[5]。

2??中藥抗胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

2.1??提高術(shù)后機(jī)體免疫力

血行轉(zhuǎn)移是胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要途徑之一。血液中的免疫細(xì)胞可識(shí)別并清除機(jī)體中的非正常細(xì)胞；但當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)，人體易受到腫瘤細(xì)胞的攻擊。因此，提高機(jī)體免疫力對(duì)抗胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。人參屬五加科植物，在中藥中為大補(bǔ)元?dú)庵嶽6]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，人參中的有效成分人參皂苷Rh2可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，提高胃癌患者術(shù)后的免疫力[7]。姜黃素為姜黃、莪術(shù)、菖蒲等中藥提取物，其可通過調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)及獲得性免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用，適用于胃癌術(shù)后機(jī)體免疫功能受損患者[8]。

2.2??抑制腫瘤細(xì)胞增生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

基礎(chǔ)研究證實(shí)，中藥有效成分不僅可抑制腫瘤細(xì)胞的生長，還可加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。大黃在中藥中應(yīng)用廣泛，大黃的有效成分主要是大黃素。研究表明，大黃素可通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2-丙酮酸激酶肌肉同工酶M2信號(hào)通路誘導(dǎo)p53高表達(dá)，對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，減緩腫瘤進(jìn)展，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[9-10]。梔子味苦、性寒，其成熟果實(shí)中含豐富的藏紅花素，其具有抗腫瘤作用。廖冰靈等[11]應(yīng)用藏紅花素處理胃癌細(xì)胞MGC-803，發(fā)現(xiàn)藏紅花素不僅可顯著抑制MGC-803的生長、遷移和侵襲，還可促進(jìn)MGC-803的凋亡，達(dá)到抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的。黃芩素是黃芩中含量最多的黃酮類化合物之一。萬勇等[12]研究證實(shí)，黃芩素可顯著抑制胃癌細(xì)胞活力，通過誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡而抑制其新生。

2.3??抑制腫瘤血管生成

腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必備條件。20（S）-原人參二醇是從西洋參中提純出的抗腫瘤物質(zhì)。冷吉燕等[13]在小鼠胃癌模型中證實(shí)，20（S）-原人參二醇可抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，抑制堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子及其信使RNA的表達(dá)，并呈濃度依賴性。雷公藤是治療風(fēng)濕性疾病的常用藥，其活性成分之一是雷公藤紅素。王淑靜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可下調(diào)胃癌細(xì)胞SGC-7901中缺氧誘導(dǎo)因子-1α等蛋白的表達(dá)水平，抑制能量代謝相關(guān)酶活性，抑制腫瘤血管生成，達(dá)到較強(qiáng)的抗腫瘤作用。研究表明，姜黃素具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的作用，其可降低胃癌細(xì)胞MGC-803中血小板衍生生長因子受體-β蛋白的表達(dá)，從而抑制血管生成[15-16]。

2.4??調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移離不開微環(huán)境，其主要包括缺氧微環(huán)境、酸性微環(huán)境、慢性炎癥微環(huán)境、免疫逃逸微環(huán)境等[17]。李枋霏等[18]認(rèn)為，扶正培本治療法可通過多靶點(diǎn)作用調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤患者血液多處于高凝狀態(tài)。林洋等[19]認(rèn)為，活血化瘀藥多入血分，辛溫走竄，可使血脈通利，改善腫瘤缺氧微環(huán)境。陸婷婷等[20]報(bào)道，黃芪多糖可通過抑制炎癥反應(yīng)，抑制胃癌的復(fù)發(fā)。中藥治療可增強(qiáng)免疫監(jiān)視，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫殺傷力[21]。

3??中藥抗胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床研究進(jìn)展

3.1??健脾類方藥

脾胃虛弱貫穿胃癌發(fā)生發(fā)展始終，與胃癌預(yù)后也密切相關(guān)[22]。脾主運(yùn)化水谷精微，胃主受納腐熟。胃癌切除術(shù)后，胃受納腐熟功能減弱，痰濕毒蘊(yùn)，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。不論手術(shù)還是化療都易損傷人體正氣，氣血虧虛導(dǎo)致脾失健運(yùn)，故在治療上宜以健脾補(bǔ)氣為主。醫(yī)家喜用健脾法抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。范恒善用健脾開胃治法，一則補(bǔ)益開胃，二則化利痰濕，以達(dá)抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之功效[23]。孫太振等[24]給予對(duì)照組胃癌根治術(shù)患者常規(guī)化療，觀察組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上運(yùn)用中藥健脾解毒湯，結(jié)果提示觀察組患者的2年、3年累計(jì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組，表明健脾解毒湯可延長患者的無瘤生存期。劉貝等[25]將胃癌術(shù)后患者進(jìn)行分組對(duì)照研究，干預(yù)組采用健脾中藥治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著低于對(duì)照組。

3.2??活血化瘀類方藥

研究表明，約90%的惡性腫瘤患者血液會(huì)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，血液高凝則易生成脈管癌栓，癌栓隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至全身各處，易引起腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[26]。術(shù)后運(yùn)用化瘀類方藥可改善凝血功能，縮小癌栓，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。劉沈林[27]認(rèn)為，阻斷或減少癌栓的形成可有效控制腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，臨床實(shí)踐中常用三棱、莪術(shù)等破癥消積之藥消除癌栓。薛騫等[28]將胃癌術(shù)后患者隨機(jī)分為化療組和中藥組，化療組患者單純接受化療，中藥組在此基礎(chǔ)上加服溫中化瘀湯，結(jié)果提示中藥組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及中位腫瘤進(jìn)展期明顯低于化療組。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血化瘀類單味藥物和中藥復(fù)方都在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、提高免疫力等方面具有重要作用，且臨床應(yīng)用廣泛[29]。

3.3??消痰散結(jié)類方藥

痰在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，因此要預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移便要防止痰核的形成。修麗娟等[30]認(rèn)為，胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要取決于痰邪的作用。消痰散結(jié)類復(fù)方對(duì)于胃癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有較好的療效。腫瘤多為有形之痰瘀博結(jié)而成，按照“胃癌從痰論治”的原則，用藥時(shí)應(yīng)注重消痰散結(jié)，臨床常取得較好療效[31]。

4??小結(jié)與展望

中藥治療胃癌已取得可喜成績(jī)。中藥在抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上具有較好的療效，但還存在一定的問題：①在抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面，臨床研究較少，文獻(xiàn)報(bào)道多為小樣本臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)或個(gè)案報(bào)道，治療上主要依據(jù)醫(yī)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)用藥，臨床研究缺乏規(guī)范性，結(jié)論難以得到推廣，不能廣泛應(yīng)用于臨床；②中藥抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究不足，目前對(duì)單味中藥有效成分抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的藥理學(xué)研究不足，缺乏中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)；③胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制復(fù)雜，涉及多通路、多靶點(diǎn)，中藥復(fù)方配伍組藥和個(gè)體辨證用藥，其抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用也是多靶點(diǎn)作用，中藥抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究還不夠全面。未來，胃癌術(shù)后中藥抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究重點(diǎn)應(yīng)是如何通過中藥的合理配伍使復(fù)方最大限度地清除胃癌術(shù)后殘存腫瘤細(xì)胞，提升人體正氣，進(jìn)而有效降低胃癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提供更加個(gè)體化的治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 彭輝，?于慶生.?胃癌術(shù)后早期中藥應(yīng)用研究[J].?中醫(yī)藥臨床雜志，?2016，?28（11）：?1520–1523.

[2] 劉靖，?蔡美.?蔡美自擬胃復(fù)方防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)[J].?中醫(yī)藥臨床雜志，?2020，?32（1）：?41–44.

[3] 常雪松，?鄭曉華，?張海波.?張海波針?biāo)幗Y(jié)合治療胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)[J].?吉林中醫(yī)藥，?2020，?40（2）：?170–173.

[4] 劉云霞，?蔣沈君，?匡唐洪，?等.?益氣補(bǔ)腎口服液配合化療抗胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移28例臨床觀察[J].?中醫(yī)雜志，?2008，?49（2）：?128–130.

[5] 李秀源.?單兆偉教授防治胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的學(xué)術(shù)思想探析[J].?光明中醫(yī)，?2013，?28（2）：?256–257.

[6] 張慧.?健脾化瘀湯治療痰濕凝結(jié)型胃癌臨床觀察[J].?中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，?2021，?19（8）：?112–114.

[7] 黃容容，?錢穎，?向明.?人參皂苷Rh2免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展[J].?中國免疫學(xué)雜志，?2019，?35（23）：?2936–2941.

[8] 陳雅彤，?范妮，?胡蕊蕊，?等.?姜黃素的免疫調(diào)節(jié)作用及其腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展[J].?現(xiàn)代藥物與臨床，?2022，?37（6）：?1414–1419.

[9] 王潔，?張啟立，?趙磊，?等.?大黃素及衍生物的合成與抗腫瘤活性的研究進(jìn)展[J].?華西藥學(xué)雜志，?2023，?38（2）：?214–221.

[10] 韓榮龍，?劉晨璐.?大黃素對(duì)胃癌細(xì)胞增殖、凋亡及ERK1/2-PKM2/P53通路的影響[J].?中國藥師，?2019，?22（12）：?2208–2213.