老年抑郁與輕度認(rèn)知障礙相關(guān)性的Meta分析

王敏 劉元月 盛蕾

[摘要]?目的?系統(tǒng)評價(jià)老年抑郁與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性。方法?計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang?Data，Cochrane?Library，EMbase，Pubmed和Web?of?Science數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)老年抑郁與輕度認(rèn)知障礙相關(guān)性的隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均從建庫至2023年7月6日。由2名研究者獨(dú)立完成篩選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)后，采用Review?Manager5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果?最終共納入10篇文獻(xiàn)，總樣本量為26?813人。Meta分析結(jié)果顯示：老年抑郁與輕度認(rèn)知障礙具有相關(guān)性（OR=1.47，95%?CI：1.25～1.72，P<0.001）。結(jié)論?老年抑郁是輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病危險(xiǎn)因素之一。上述結(jié)論受研究類型、質(zhì)量及數(shù)量的限制，仍待更多高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]?老年人；抑郁；輕度認(rèn)知障礙；Meta分析

[中圖分類號(hào)]?R749.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.001

Meta-analysis?of?the?association?between?late-life?depression?and?mild?cognitive?impairment

WANG?Min1，?LIU?Yuanyue2，?SHENG?Lei2

1.Department?of?Neurology，?the?Second?Hospital?Affiliated?to?Nanjing?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanjing?210017，?Jiangsu，?China;?2.Department?of?Neurology，?Jiangsu?Second?Chinese?Medicine?Hospital，?Nanjing?210017，?Jiangsu，?China

[Abstract]?Objective?To?systematically?evaluate?the?correlation?between?elderly?depression?and?mild?cognitive?impairment.?Methods?We?searched?the?CNKI，?VIP，?WanFang?Data，?Cochrane?Library，?EMbase，?Pubmed，?and?Web?of?Science?databases?using?computer，?and?collected?cohort?studies?on?the?correlation?between?elderly?depression?and?mild?cognitive?impairment.?The?search?time?limit?was?from?the?establishment?of?the?database?to?July?6，?2023.?Two?researchers?independently?completed?the?literature?screening，?data?extraction，?and?quality?evaluation，?and?conducted?a?Meta-analysis?using?Review?Manager?5.4?software.?Results?A?total?of?10?articles?were?included，?with?a?total?sample?size?of?26?813?people.?The?Meta-analysis?showed?that?there?was?a?correlation?between?elderly?depression?and?mild?cognitive?impairment?（OR=1.47，?95%?CI：?1.25–1.72，?P<0.001）.?Conclusion?Current?evidence?indicates?that?elderly?depression?is?one?of?the?risk?factors?for?the?development?of?mild?cognitive?impairment.?This?conclusion?is?limited?by?the?type，?quality，?and?quantity?of?research，?and?needs?to?be?validated?by?more?high-quality?research.

[Key?words]?Elderly;?Depression;?Mild?cognitive?impairment;?Meta-analysis

輕度認(rèn)知障礙（mild?cognitive?impairment，MCI）是介于正常衰老與早期阿爾茨海默病（Alzheimers?disease，AD）的一種臨床狀態(tài)，幾乎不影響患者正常的社會(huì)功能，但是MCI通常被認(rèn)為是AD的前驅(qū)期，是AD發(fā)病的預(yù)警信號(hào)[1-2]。在老年人群中，MCI患病率隨著年齡增長而不斷增高，且MCI患者進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)是非MCI老年人的3倍多[3]。AD極大地影響老年人的生活質(zhì)量，目前尚無根治的方法，而MCI初發(fā)期是防治AD的最佳時(shí)期[4-5]。因此在發(fā)展為AD前早期識(shí)別MCI發(fā)病的危險(xiǎn)因素并采取干預(yù)措施，對于減少M(fèi)CI發(fā)病并避免其向AD轉(zhuǎn)化具有重要的意義。

抑郁是老年人常見的心理障礙，近年來研究表明，老年抑郁是導(dǎo)致MCI的危險(xiǎn)因素之一，但也有研究認(rèn)為，老年抑郁與MCI的發(fā)病無關(guān)[6-8]。目前對于老年抑郁與MCI發(fā)病是否相關(guān)尚無統(tǒng)一定論。因此，本研究通過Meta分析的方法系統(tǒng)分析老年抑郁與MCI的相關(guān)性，為減少M(fèi)CI發(fā)病提供循證依據(jù)和參考。

1??資料與方法

1.1??信息來源與檢索策略

在中國知網(wǎng)（CNKI），維普網(wǎng)（VIP），萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang?Data），Cochrane?Library，EMbase，Pubmed，Web?of?Science等中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為自建庫至2023年7月6日。

中文檢索詞為：（主題=抑郁）?AND?（主題=認(rèn)知損傷+認(rèn)知障礙）?AND?（全文=隊(duì)列），英文檢索詞為：（depression[Title/Abstract]）?OR?（depressive[Title/Abstr?act]）?AND?（Mild?Cognitive?Dysfunction[Title/Abstract]）?OR?（Mild?Cognitive?Impairment[Title/Abstract]）?OR?（Mild?Cognitive?Disorder[Title/Abstract]）?OR?（Mild?Cognitive?Decline[Title/Abstract]）?AND?（cohort）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隊(duì)列研究。②研究對象：年齡在55歲以上。③暴露因素：經(jīng)量表評估或臨床診斷的抑郁。④結(jié)局指標(biāo)：具體描述MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑤文獻(xiàn)中給出校正的OR值及95%?CI，或可根據(jù)給出數(shù)據(jù)計(jì)算出OR值及95%?CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)明顯缺失或錯(cuò)誤且無法聯(lián)系作者的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)質(zhì)量過差。

1.2??資料提取與資料條目

初步去除重復(fù)文獻(xiàn)后，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員分別獨(dú)立閱讀標(biāo)題及摘要，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選，符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文完成二次篩選。如出現(xiàn)意見不一時(shí)，由第3名研究人員加入討論決定。兩名經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員分別獨(dú)立對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如出現(xiàn)意見不一時(shí)，由第3名研究人員加入討論決定。具體提取數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名，發(fā)表時(shí)間，地區(qū)，樣本量，樣本年齡，隨訪時(shí)間，抑郁評估方法，認(rèn)知評估方法，老年抑郁與MCI的OR值及95%?CI等。

1.3??偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

采用NOS量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。該量表從研究對象選擇性、可比性及結(jié)局3個(gè)維度進(jìn)行評價(jià)，滿分為9分，其中7～9分為高質(zhì)量研究，4～6分為中等質(zhì)量研究，<4分為低質(zhì)量研究。

1.4??效應(yīng)指標(biāo)

采用合并后的OR值及其95%?CI評價(jià)老年抑郁是否是MCI的危險(xiǎn)因素。采用Review?Manager5.4軟件對納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析。通過Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)對

研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價(jià)，若I2<50%，P>0.1則認(rèn)為各個(gè)研究間異質(zhì)性不高，采用固定效應(yīng)模型分析；若I2≥50%，P≤0.1則認(rèn)為各研究之間具有較大的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并進(jìn)行亞組分析與敏感性分析，尋找差異原因。

1.5??報(bào)告偏倚評價(jià)與可信度評價(jià)

使用漏斗圖及Eggers檢驗(yàn)進(jìn)行報(bào)告偏倚分析。?采用Z檢驗(yàn)評價(jià)效應(yīng)指標(biāo)的可信度。若P≥0.05則認(rèn)為可信度不高，若P<0.05則認(rèn)為效應(yīng)指標(biāo)具有可信度。

2??結(jié)果

2.1??文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出5443篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余4315篇。閱讀標(biāo)題和摘要后剔除4157篇，閱讀全文后剔除148篇，最終納入10篇研究[6-15]。具體篩選流程見圖1。

2.2??納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價(jià)

本研究納入的10篇隊(duì)列研究中，包含中國、美國、歐洲、澳大利亞等多個(gè)國家及地區(qū)，總樣本量為26?813名，文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。對納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，高質(zhì)量研究共有7篇，中等質(zhì)量研究共有3篇。

2.3??老年抑郁與輕度認(rèn)知障礙的Meta分析

對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質(zhì)性（I2=56%，P<0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，與非抑郁老年人相比，抑郁老年人患MCI的風(fēng)險(xiǎn)增高（OR=1.47，95%?CI：1.25～1.72），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.63，P<0.001），見圖2。根據(jù)不同地區(qū)、樣本量大小、抑郁評估方法、認(rèn)知評估方法進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示研究地區(qū)為亞洲、認(rèn)知評估方法為MMSE的研究異質(zhì)性較低；研究地區(qū)為歐洲、樣本量≥1000、抑郁評估方法為CES-D、認(rèn)知評估方法為臨床診斷的研究異質(zhì)性較高，見表2。

2.4?敏感性分析與報(bào)告偏倚

采用逐個(gè)剔除法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示OR值未發(fā)生顯著改變，表明單個(gè)研究未對合并結(jié)果產(chǎn)生明顯影響。使用漏斗圖及Eggers檢驗(yàn)進(jìn)行報(bào)告偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖左右分布較為對稱，存在報(bào)告偏倚的可能性較小（t=1.28，P=0.238），見圖3。

3??討論

本研究Meta分析結(jié)果顯示，在老年人群中，與非抑郁者相比，抑郁使MCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升了47%。因此，在老年人中，抑郁是MCI發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。國內(nèi)外大量研究表明，在老年人群中，抑郁和不同類型的認(rèn)知障礙之間存在相關(guān)性，且抑郁會(huì)增加MCI進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)。Diniz等[16]對23項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)老年抑郁增加了全因AD（OR=1.85，95%?CI：1.67～2.04）、阿爾茨海默病（OR=1.65，95%?CI：1.42～1.92）和血管性AD（OR=2.52，95%?CI：1.77～3.59）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Mourao等[17]的研究納入10861名老年MCI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非抑郁MCI患者相比，患有抑郁的MCI患者進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)更高（RR=1.28，95%?CI：1.09～1.52）。

Mehta等[18]納入70篇文獻(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)既往抑郁暴露與認(rèn)知評分降低（OR=1.33，95%?CI：1.17～1.51）、MCI（OR=1.52，95%?CI：1.28～1.79）和AD（OR=1.79，95%?CI：1.46～2.2）發(fā)病相關(guān)，這與本研究的結(jié)論相一致，但該研究部分文獻(xiàn)僅納入單一性別作為研究對象，可能對研究結(jié)論造成影響。此外，也有研究提出與本研究相反的結(jié)論，如Desai等[19]針對老年人的研究表明，較高的抑郁狀態(tài)并不會(huì)導(dǎo)致MCI（RR=0.98，95%?CI：0.75～1.26）和AD（RR=0.69，95%?CI：0.27～1.79）發(fā)病的增加，可能與納入研究數(shù)量過少有關(guān)。

本研究亞組分析結(jié)果顯示，地區(qū)來源為歐洲的亞組異質(zhì)性較高，可能與部分研究的研究對象代表性不高、隨訪不完整有關(guān)，如Ravaglia等[12]僅納入了來源于城市的老年人，而Lara等[10]隨訪完成率不高。此外，抑郁評估方法為CES-D的亞組中，老年抑郁與MCI的相關(guān)性并不顯著，可能與納入研究數(shù)量少、性別占比差異大有關(guān)，Sundermann等[20]的研究也證實(shí)了抑郁癥狀與MCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在性別差異，但該研究僅針對遺忘型MCI進(jìn)行分析，此結(jié)論是否可進(jìn)行推廣仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

神經(jīng)影像學(xué)研究表明，抑郁患者存在一系列大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。目前針對抑郁患者的DTI研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，抑郁患者前額葉、扣帶回和顳葉白質(zhì)等區(qū)域的FA值降低，提示可能存在白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，如髓鞘完整性破壞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活等[21-22]。內(nèi)側(cè)顳葉、前額葉等腦區(qū)及其相關(guān)結(jié)構(gòu)與記憶、執(zhí)行等多個(gè)認(rèn)知功能有關(guān)，針對MCI患者的影像研究也表現(xiàn)出上述區(qū)域的異常改變，如Berron等[23]基于rs-fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉和前顳葉及后內(nèi)側(cè)系統(tǒng)之間的功能連接減弱，且這種改變與海馬旁扣帶和穹窿的內(nèi)嗅厚度和白質(zhì)完整性降低有關(guān)，表明抑郁與MCI存在共同的解剖基礎(chǔ)。Li等[24]通過PET掃描也發(fā)現(xiàn)老年抑郁和遺忘型MCI共病患者存在廣泛的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)破壞，尤其是在內(nèi)側(cè)顳葉束中。

神經(jīng)炎性反應(yīng)可能是介導(dǎo)老年抑郁認(rèn)知障礙的重要病理基礎(chǔ)。研究表明，抑郁患者血清炎性反應(yīng)因子水平較正常人顯著上升[25-27]。Kim等[28]的PET研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁患者與正常對照組相比多個(gè)腦區(qū)存在Aβ沉積，Wu等[29]也證實(shí)了與認(rèn)知正常的重度抑郁患者相比，合并MCI的重度抑郁患者具有更高的Aβ負(fù)擔(dān)，而Aβ沉積是認(rèn)知障礙的重要病理因素。外周炎性反應(yīng)和Aβ沉積可通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞，促使其向M1型極化，進(jìn)而分泌大量促炎性反應(yīng)因子，誘導(dǎo)神經(jīng)炎性反應(yīng)的產(chǎn)生[30-31]。小膠質(zhì)細(xì)胞的早期激活可促進(jìn)大腦中Aβ的清除，但長期過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞反而使Aβ沉積增加，且會(huì)加重神經(jīng)炎性反應(yīng)，影響突觸修復(fù)，損害神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)與功能，最終引起認(rèn)知功能減退[32]。

本研究的優(yōu)勢：①僅納入縱向的隊(duì)列研究，利于進(jìn)行因果關(guān)系分析；②對多個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)來源廣泛；③納入了最新的研究。本研究的局限性：①本研究納入研究均為觀察性研究，可能存在多種偏倚；②研究地區(qū)多為較發(fā)達(dá)地區(qū)，缺少欠發(fā)達(dá)地區(qū)的文獻(xiàn)資料；③不同文獻(xiàn)之間暴露和結(jié)局的評估方法差異過大；④亞組分析時(shí)部分亞組包含文獻(xiàn)過少。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，抑郁會(huì)增加老年人患MCI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，未來可針對老年抑郁采取干預(yù)措施，由此可能降低MCI的發(fā)病率。此結(jié)論受到納入研究的類型、質(zhì)量及數(shù)量的限制，仍待開展更多高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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