三仁湯加減聯合艾瑞昔布治療急性痛風性關節炎臨床觀察*

張永剛 李慧艷 張紹君 嚴亞萍 王 平 侯亞卓 楊宗娜 王一帆 李俊巧

（河北省保定市第一中心醫院，河北 保定 071000）

痛風性關節炎是指因體內嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄量減少而導致血尿酸水平異常升高，尿酸鹽結晶呈針尖樣濾出并廣泛聚集于關節及其周圍軟組織內，進而誘發關節炎癥反應的一類疾病。本病急性發作期主要表現為關節的紅、腫、熱、痛及活動障礙，嚴重時可造成關節破壞［1］。近年來隨著人們飲食結構和生活方式發生了巨大改變，痛風性關節炎的發病率呈不斷升高的趨勢，且發病群體呈現年輕化趨勢［2］。臨床研究證實，血尿酸水平升高除了會引起痛風性關節炎外，還常常累及腎臟，引起尿酸結石形成甚至腎功能損害，久之還會引起糖尿病、高血壓病以及心腦血管疾病等，是導致以上疾病患者過早死亡的獨立預測因素［3］。目前西醫針對痛風性關節炎急性期的治療主要以秋水仙堿、糖皮質激素以及非甾體消炎藥為主，但患者常出現皮疹、胃腸道刺激等不良反應［4］。中醫藥治療痛風性關節炎具有豐富的臨床經驗，在減少急性發作次數、縮短病程、改善患者臨床癥狀等方面顯示出獨特的療效。本研究旨在通過觀察三仁湯加減治療急性痛風性關節炎（濕熱痹阻證）的臨床療效及患者體質變化?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照痛風性關節炎西醫診斷標準［5］；中醫診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》，辨證屬濕熱痹阻證［6］。納入標準：年齡18～75歲；病程＜72 h；發病以來未服用相關治療藥物；患者知情同意，自愿受試。排除標準：年齡在18 歲以下或75歲以上者；過敏體質及對本試驗藥物不耐受者；妊娠期或哺乳期婦女；伴嚴重的腦血管、心血管、肝腎及造血系統等原發性疾病者；晚期關節炎重度畸形者；精神病者；未按規定用藥，無法判斷療效者，或臨床資料不全而影響療效評估和安全性判斷者。

1.2 臨床資料 選取2023 年6 月至2023 年8 月期間本院風濕免疫科的急性痛風性關節炎患者80 例作為研究對象。按照患者就診時間隨機分為觀察組與對照組各40 例。觀察組男性31 例，女性9 例；年齡31～68歲，平均（48.91±4.55）歲；病程1～9年，平均（4.87±0.67）年；病變關節數量3～11 個，平均（5.67±0.69）個。對照組男性33 例，女性7 例；年齡33～67 歲，平均（48.87±4.53）歲；病程2～10 年，平均（4.91±0.65）年；病變關節數量3～13個，平均為（5.75±0.61）個。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會審批通過。

1.3 治療方法 兩組入院后均接受相同基礎治療，包括臥床休息，抬高患肢，避免過度勞累、受濕、緊張、受涼及關節外傷等誘發因素，飲足量的水，保持每日尿量在2 000 mL以上，低嘌呤飲食，堿化尿液。對照組予艾瑞昔布片（成都盛迪醫藥有限公司，國藥準字H20110041）0.1 g，每日2 次口服。觀察組在對照組艾瑞昔布治療基礎上聯合三仁湯加減方：薏苡仁、茯苓各30 g，滑石20 g，竹葉15 g，炒杏仁、制半夏、厚樸各10 g，草豆蔻、炙甘草各6 g。加減：疼痛明顯者加全蝎、炙地鱉蟲各6 g；紅腫明顯者加忍冬藤30 g，威靈仙15 g，澤瀉、防己、絡石藤各10 g，伴發熱者加石膏30 g，黃芩15 g。每日1 劑，分2 次服用。兩組均連續服藥7 d 為1 個療程，觀察時間為1個療程。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者治療前后主要癥狀體征積分、濕熱體質積分、實驗室指標血尿酸（UA）、血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平變化，比較兩組治療后臨床療效、濕熱體質改善療效，并評價兩組治療安全性情況。1）主要癥狀體征積分：包括關節急性紅腫、關節壓痛、關節疼痛及關節活動障礙度。（1）關節急性紅腫評分標準：皮膚無紅腫記為0 分，皮膚輕度紅腫記為1 分，皮膚中度紅腫記為2 分，皮膚重度紅腫記為3 分。（2）關節壓痛：無壓痛記為0 分，壓之訴痛記為1 分，壓之訴痛伴皺眉記為2 分，壓之訴痛伴關節退縮記3 分。（3）關節疼痛：無疼痛記為0 分，輕度疼痛，不影響工作，能夠生活自理記為1 分，中度疼痛，影響到工作，但能生活自理記為2 分，嚴重疼痛，生活不能自理，記為3 分，劇烈疼痛，無法忍受記為4 分。（4）關節活動障礙度：關節能自如活動記為0 分，關節活動時伴疼痛，但能進行正?；顒佑洖? 分，關節活動伴明顯疼痛，影響到工作，但尚可自理生活記為2 分，關節活動時出現難以忍受的疼痛，需臥床休息，無法自理生活記為3 分。2）濕熱體質積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］對身重困倦、口苦口干、心煩懈怠、大便黏滯或燥結、小便短赤進行評分，評分等級分成“正?！薄拜p度”“中度”“重度”4個等級，分別記為0分、1分、2 分、3 分。3）實驗室指標：采集患者晨起空腹靜脈血，離心處理分離血清，使用全自動生化分析儀檢UA、ESR 及CRP 水平。炎癥指標水平：采集患者晨起空腹靜脈血，離心處理分離血清，使用酶聯免疫吸附法檢測TNF-α、IL-6 及IL-1β 水平。4）安全性評價：指標包括一般體檢項目（血、尿、大便常規）、心電圖、肝功能［谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）］及腎功能［（尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）］。

1.5 療效標準 1）參照文獻［7］制定療效標準。臨床痊愈：臨床癥狀體征全部消失，UA水平恢復至420 μmol/L下，ESR、CRP 恢復正常，關節功能正常。顯效：臨床癥狀體征大部分消失，UA 水平降至420 μmol/L 下，ESR、CRP 及關節功能基本恢復正常。有效：臨床癥狀體征有一定改善，UA水平雖出現下降，但未達到420 μmol/L下，ESR、CRP 及關節功能均有所改善。無效：與治療前比較各方面指標均無任何改善。臨床痊愈+顯效+有效為臨床總有效。2）濕熱體質改善療效評估參照《中醫體質分類與判定》［8］。顯效：治療后濕熱體質轉化分降低35 分以上。有效：治療后濕熱體質轉化分降低20～35 分。無效：治療后濕熱體質轉化分數降低20分以下。顯效+有效為臨床總有效。

1.6 統計學處理 應用SPSS24.0 統計軟件。計數資料以（±s）表示，計量資料符合正態分布且方差齊時，以t檢驗，數據呈非正態分布時，則使用秩和檢驗；計數資料使用秩和或χ2檢驗。所有假設檢驗水準取α=0.05（雙側）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀體征積分比較 見表1。治療后，兩組關節急性紅腫、關節壓痛、關節疼痛及關節活動障礙度評分均降低（P＜0.05），且觀察組治療后以上癥狀體征積分均低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后臨床癥狀體征積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后臨床癥狀體征積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后關節急性紅腫2.08±0.32 0.78±0.09*△2.03±0.29 1.45±0.20*關節壓痛2.01±0.35 0.75±0.11*△2.07±0.37 1.39±0.19*關節疼痛2.11±0.38 0.77±0.09*△2.13±0.36 1.41±0.2*關節活動障礙度2.20±0.28 0.72±0.17 2.18±0.25 1.35±0.20

2.2 兩組治療前后濕熱體質積分比較 見表2。治療后，兩組身重困倦、口苦口干、心煩懈怠、大便黏滯或燥結、小便短赤積分均降低（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后濕熱體質積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后濕熱體質積分比較（分，±s）

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后身重困倦2.03±0.30 0.69±0.06*△2.08±0.29 1.41±0.19*△口苦口干2.14±0.33 0.63±0.08*△2.19±0.35 1.37±0.18*心煩懈怠1.98±0.35 0.51±0.05*△1.93±0.39 1.29±0.23*大便黏滯或燥結2.08±0.28 0.58±0.07 2.11±0.25 1.33±0.16*小便短赤2.15±0.24 0.60±0.08 2.18±0.27 1.38±0.19*

2.3 兩組治療前后實驗室指標比較 見表3。治療后，兩組UA、ESR、CRP 水平均降低（P＜0.05），且觀察組UA、ESR、CRP水平均低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后實驗室指標比較（±s）

表3 兩組治療前后實驗室指標比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后UA（μmol/L）558.92±23.58 330.28±16.38*△561.29±23.87 398.74±19.87*ESR（mm/h）48.91±6.03 23.16±3.30*△48.65±5.87 35.69±3.41*CRP（mg/L）42.11±3.19 11.26±2.39*△41.52±3.22 28.91±2.41*

2.4 兩組治療前后血清炎癥指標水平比較 見表4。治療后，兩組TNF-α、IL-6、IL-1β 水平均較治療前降低（P＜0.05）；兩組比較，觀察組TNF-α、IL-6、IL-1β水平降低更加明顯（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清炎癥指標水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥指標水平比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（pg/mL）26.68±3.52 9.11±1.05*△27.75±3.60 16.37±1.88*IL-6（ng/L）49.41±5.64 18.87±2.91*△48.85±5.71 30.29±3.47*IL-1β（pg/mL）135.74±15.59 55.67±5.67*△139.91±14.40 87.79±5.62*

2.5 兩組臨床療效比較 見表5。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組臨床療效比較（n）

2.6 兩組濕熱體質改善療效比較 見表6。觀察組濕熱體質改善總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表6 兩組濕熱體質改善療效比較（n）

2.7 兩組治療安全性比較 兩組治療前后一般體檢項目（血、尿、大便常規）、心電圖、肝功能（ALT、AST）及腎功能（BUN、Cr）均在正常范圍內，治療期間均未出現明顯與用藥相關的不良反應。

3 討 論

痛風性關節炎不僅會引發關節腫脹、疼痛、發熱和活動障礙，還常累及腎臟、心腦血管系統、代謝系統等，引起腎功能損傷、高血壓病、糖尿病、冠心病等疾病，因此臨床對該病的關注度日益增高［9-10］。目前西醫治療痛風性關節炎急性期原則是快速控制關節炎癥和疼痛，一線治療藥物包括秋水仙堿和非甾體消炎藥，當存在治療禁忌或治療效果不佳時，也可考慮短期應用糖皮質激素。艾瑞昔布是一種常見的非甾體消炎藥物，空腹情況下服用后在人體內2 h左右會到達藥峰濃度，在血漿中的半衰期約20 h，在酶水解作用下，其在尿中的代謝物總排泄率大約50%［11］。研究證實艾瑞昔布在抑制環氧合酶-2 作用下可發揮改善關節炎癥反應的治療目的，但是單一使用該藥物容易引起胃腸道損害、腎功能損害、肝功能損害等多種不良反應，并容易產生耐藥性［12］。

中醫將痛風性關節炎歸屬為“痹證”“歷節病”“白虎歷節”“痛風”等疾病范疇，“痛風”該詞最早被記載于《名醫別錄》中，并為后人沿用至今。關于痛風性關節炎的病因病機，《萬病回春》中就指出“一切痛風……痛屬火，腫屬濕”，意指濕熱痹阻貫穿于本病發病全過程?，F代中醫學亦指出，當前社會飲食結構發生重大變化，人們日常喜食膏粱厚味，久而損傷脾胃，而脾作為人體后天之本，一旦受損，則內生濕邪，日久化成熱邪，濕熱互結，痹阻于關節內，引起疼痛、腫脹，濕、熱是導致痛風性關節炎發病的主要原因，治療應從健脾祛濕、解毒清熱方向入手［13］。三仁湯處方源于《溫病條辨》，能夠滲下、暢中和宣上，有清熱利濕、宣暢氣機之功，用于治療濕熱體質表現出的多種癥狀。處方中薏苡仁、草豆蔻、杏仁共為君藥，薏苡仁性寒，甘淡，有滲濕利濕之功，進而健脾，促使濕熱之邪由下焦而去；草豆蔻芳香化濕，有行氣寬中之功，有助于調暢中焦之氣；杏仁能夠宣利上焦之肺氣，促使氣行濕化。三藥合用，促使三焦分消。茯苓、滑石、竹葉共為臣藥，三藥均甘寒淡滲，能協助君藥增強清熱利濕之功。厚樸、半夏行氣化濕、除滿散結，用作佐藥。炙甘草緩急止痛、清熱解毒，調和諸藥，是為使藥。全方相互配伍，共奏健脾祛濕、解毒清熱之功。現代藥理學研究表明，薏苡仁具有抗炎鎮痛、調節糖脂代謝、降壓、抗氧化、增強免疫力的作用［14］；草豆蔻具有抗炎、促進胃腸動力、抗氧化的作用［15］；茯苓具有增強機體免疫力、利尿、抗炎、降血脂、抗疲勞的作用［16］；厚樸有鎮痛抗炎、降血壓、降脂、降血糖、抗氧化的作用［17］；半夏可抑制中樞神經系統，從而產生鎮痛功效，另外還具有抗菌抗炎作用［18］。

本研究結果顯示，治療組治療后關節急性紅腫等主要癥狀體征積分及身重困倦等濕熱體質積分均低于對照組，治療總有效率、濕熱體質改善率均高于對照組，提示三仁湯加減聯合艾瑞昔布治療急性痛風性關節炎濕熱痹阻證療效確切，能夠有效緩解患者臨床癥狀，并能改善患者濕熱體質。尿酸鹽結晶是引起痛風性關節炎急性發作的重要因素，UA 濃度過高，沉積于組織、關節中，造成關節損害。另外，在巨噬細胞吞噬作用的刺激下，細胞溶酶體遭到破壞，釋放出趨化因子、水解酶和激酶等物質，并誘導炎性細胞因子釋放，引起一系列炎癥反應［19］。CRP、ESR 作為常見的炎性指標，二者濃度上升后常提示痛風性關節炎處于疾病急性發作期，且二者上升程度與疾病嚴重程度呈正相關［20］。相關研究還指出，TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎性因子濃度變化能夠直觀反映出關節損害的嚴重程度，炎癥反應網鏈中一級細胞因子在尿酸鹽結晶的刺激下不斷釋放，并對其他炎癥反應物質表達發揮促進作用，進一步加重局部關節組織炎癥反應［21-22］。本研究結果顯示，兩組治療后UA、ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β 水平均較治療前有明顯降低，且觀察組該6 項指標水平均低于對照組，一方面證實了炎性因子在痛風性關節炎急性發作期中的作用，另一方面也證實與單純西醫治療比較，聯合三仁湯加減方治療能夠更進一步抑制炎性因子表達，分析可能與處方中薏苡仁、草豆蔻、茯苓、厚樸等中藥均具有顯著的抗炎作用有關。兩組治療期間均未出現明顯藥物相關不良反應，證實聯合治療方案有著較高的安全性?？傊?，三仁湯加減聯合艾瑞昔布治療急性痛風性關節炎（濕熱痹阻證）療效顯著，能夠有效緩解患者臨床癥狀，改善濕熱體質，調節理化檢查指標水平，且毒副作用小，可為痛風性關節炎急性發作的中西醫治療提供新的思路。