柴胡梔子豉湯聯合奧美拉唑治療肝胃郁熱型非糜爛性胃食管反流病臨床觀察

張 俊 楊曉慶 李道寬

非糜爛性胃食管反流病（Non-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD）癥狀與胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）類似而無內鏡下食管黏膜損傷表現，治療以質子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）及胃腸動力藥為主，但其療效顯著低于GERD[1]。NERD 的發病機制尚未完全明確，可能與食管神經-電生理異常導致的高敏感性有關，并可刺激食管感覺神經纖維末梢釋放神經肽P物質（Neuropeptide substance P，SP）、降鈣素基因相關肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）及脂質過氧化物（Lipid peroxide，LPO）等，因此這些指標可用于評估NERD病情及療效[2，3]。柴胡梔子豉湯在NERD 的治療中具有一定療效[4]，但目前尚無柴胡梔子豉湯聯合PPI治療肝胃郁熱型NERD 的相關研究。本研究采用柴胡梔子豉湯聯合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD，探討其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021 年1 月—2022 年12 月就診的80例肝胃郁熱型NERD患者為研究對象，采用隨機數字表法分為柴胡梔子豉湯聯合奧美拉唑治療組（以下簡稱“試驗組”）及奧美拉唑治療組（以下簡稱“對照組”），每組各40 例。試驗組男性24 例，女性16例；平均年齡（52.32±6.86）歲；平均身體質量指數（22.19±3.32） kg/m2；平均病程（1.49±0.53）年。對照組男性22例，女性18例；平均年齡（52.19±6.78）歲；平均身體質量指數（22.17±3.29） kg/m2；平均病程（1.51±0.52）年。兩組患者在性別、年齡、身體質量指數及病程方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理批號：YLL-031）。

1.2 診斷標準

1.2.1西醫診斷標準 參考《2020 年中國胃食管反流病專家共識》[5]診斷標準：（1）具有燒心、反流、腹脹、噯氣等癥狀；（2）排除心臟病等其他疾病導致的燒心癥狀，經胃鏡檢查排除胃良惡性腫瘤、反流性狹窄、巴雷特食管等其他疾病。

1.2.2 中醫診斷標準 參考《胃食管反流病中醫診療專家共識意見（2017）》[6]中肝胃郁熱證的診斷標準。主癥：①燒心；②反酸。次癥：①胸骨后灼痛；②胃脘灼痛；③脘腹脹滿；④噯氣或反食；⑤易怒；⑥易饑。舌脈象：①舌紅，苔黃；②脈弦。以上主癥2 項，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準（1）符合上述診斷標準；（2）臨床病歷資料完整；（3）患者可配合完成本研究；（4）無柴胡梔子豉湯或奧美拉唑禁忌證，近3個月內未使用柴胡梔子豉湯或PPI等藥物治療；（5）患者及家屬知情同意本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準（1）合并嚴重心、腦、肺、血管疾病及自身免疫性疾病者；（2）合并食管、胃其他疾病者；（3）患有精神神經疾病者。

1.5 脫落標準（1）受試者依從性差，不能堅持治療者；（2）未按規定用藥，無法判定療效或資料不全等影響療效判定。

1.6 治療方法兩組患者均治療1個月。

1.6.1 對照組 予奧美拉唑治療。奧美拉唑腸溶片（商品名：洛賽克，國藥批準號：H20030413，阿斯利康生產，20 mg/片），20 mg/次，1次/d，晨起服用。

1.6.2 試驗組 在對照組的基礎上予柴胡梔子豉湯治療。藥物組成：柴胡12 g，半夏9 g，黃芩9 g，人參3 g，甘草3 g，梔子6 g，淡豆豉12 g。上述藥物煎為400 mL，早晚餐后1 h溫服，200 mL/次。

1.7 觀察指標

1.7.1中醫癥候積分 參考2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定中醫癥候積分評定標準。于治療前后由專業醫師進行評價，各項癥狀分為無、輕、中、重度，主癥（燒心、反酸）評分依次為0、3、6、9 分，次癥（胸骨后灼痛、胃脘灼痛、脘腹脹滿）評分依次為0、1、2、3分。

1.7.2 胃食管反流病自測量表（Gastroesophageal reflux disease self-measurement Scale，Gerd Q）評分 于治療前后由患者自評，包括燒心、反流、上腹痛、惡心、睡眠障礙及需額外口服藥物等6 個項目，總分40 分，分數越高表示病情越嚴重[8]。

1.7.3 SP、CGRP及LPO水平檢測 于治療前后檢測。患者空腹8 h 后取靜脈血，3000 r/min 離心15 min 后取血清檢測SP、CGRP及LPO，檢測方法為酶聯免疫吸附法。

1.7.4 并發癥 觀察兩組患者在治療期間出現的并發癥，并及時做相應處理。

1.8 臨床療效評價參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]評價療效。顯效為燒心、反酸等癥狀消失；有效為燒心、反酸等癥狀緩解；無效為燒心、反酸等癥狀基本無變化。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.9 統計學分析采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示。兩組間比較，計量資料采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況試驗組與對照組均未出現脫落病例。

2.2 兩組臨床療效及并發癥發生率比較試驗組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 試驗組和對照組臨床療效比較［n（%）］

試驗組和對照組患者在消化道反應、肝腎功能損傷、骨髓抑制及神經精神癥狀等并發癥方面的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 試驗組和對照組并發癥發生率比較［n（%）］

2.3 兩組治療前后中醫癥候積分比較試驗組和對照組治療前各項癥狀評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者各項癥狀評分均較治療前顯著降低（P＜0.05），并且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 試驗組和對照組治療前后中醫癥候積分比較（分，± s）

表3 試驗組和對照組治療前后中醫癥候積分比較（分，± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

癥狀燒心反酸胸骨后灼痛胃脘灼痛脘腹脹滿試驗組治療前5.80±0.72 5.83±0.69 2.15±0.25 2.03±0.27 2.18±0.16治療后2.18±0.14*1.95±0.24*1.58±0.13*1.70±0.15*1.60±0.21*治療后1.95±0.13*#1.68±0.22*#1.25±0.12*#1.53±0.13*#1.28±0.14*#對照組治療前5.78±0.78 5.80±0.71 2.15±0.15 2.05±0.48 2.15±0.14

2.4 兩組治療前后Gerd Q 評分、SP、CGRP 及LPO比較試驗組和對照組治療前Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者Gerd Q 評分、SP、CGRP 及LPO 均較治療前顯著降低（P＜0.05），并且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 試驗組和對照組治療前后Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較（± s）

表4 試驗組和對照組治療前后Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別試驗組對照組例數40 40 Gerd Q評分（分）治療前25.23±4.51 25.25±4.57治療后1.83±0.42*2.57±0.52*#治療后12.28±2.64*15.78±2.93*#SP（mg/L）治療前45.43±5.17 45.42±5.26治療后23.14±4.15*28.29±4.48*#CGRP（mg/L）治療前35.36±5.22 35.34±5.18治療后15.32±2.57*20.04±3.28*#LPO（mol/L）治療前6.47±0.59 6.46±0.61

3 討論

NERD 的發病機制尚未完全明確，可能是與內臟神經-電生理功能紊亂有關。腦腸軸為中樞神經系統及消化系統的神經控制軸，SP和CGRP介導的外周和中樞神經系統致敏、酸敏感受體的激活及心理異常以及腦腸軸可能都參與NERD的發病機制[9]。SP在食管黏膜下神經叢廣泛表達，增加食管黏膜下神經叢的敏感性而提高其高反應性。CGRP在消化系統黏膜下神經叢中表達顯著增加，通過抑制內肽酶而抑制SP 的降解，增加消化系統等內臟神經敏感性[10]。LPO 為氧自由基作用代謝后的產物，可反映氧自由基對食管黏膜細胞的氧化損傷[11]。研究[4]發現，SP、CGRP 及LPO在NERD 中表達顯著升高，與病情嚴重程度密切相關，可作為病情及預后評估的標志物。本研究中NERD 患者SP、CGRP 及LPO 均較高，說明SP、CGRP及LPO在NERD發病機制中具有一定的作用。

肝胃郁熱型NERD 的基本病機為肝胃郁熱及胃氣上逆，主要治療方法為清熱解郁[12]。柴胡梔子豉湯為梔子豉湯的類方，具有清熱解郁之效，主要用于治療熱擾胸膈之證，與肝胃郁熱型NERD的燒心等癥狀具有諸多相近之處。梔子豉湯方中二藥皆入脾胃經，梔子清熱瀉火，淡豆豉藥味輕薄，宣郁解表，二藥微苦微辛，辛以宣散，苦以降泄，宣降皆俱，升降得宜，為清宣郁熱的要藥[13]，臨床用于治療GRED 可取得滿意療效[14]。柴胡梔子豉湯中柴胡可疏肝解郁，理氣和胃；半夏歸胃經，可燥濕化痰，降逆止嘔、消痞散結；黃芩可清肝瀉火，清熱燥濕；人參可治脾氣不足；甘草可清熱補脾益氣，和中緩急及調和諸藥；梔子可瀉火除煩，清熱利濕；淡豆豉可解表除煩、宣發郁熱，兼以下氣調中。

本研究采用柴胡梔子豉湯聯合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD患者，結果顯示可顯著改善患者的臨床癥狀，降低其癥狀評分、Gerd Q 評分及SP、CGRP、LPO水平，并且并發癥發生率較對照組未見增加。由此可見，柴胡梔子豉湯聯合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD 患者臨床療效高于單純使用奧美拉唑治療，具有療效高及并發癥低等優點。但是，本研究為單中心研究且臨床病例較少，結果可能產生偏倚。柴胡梔子豉湯聯合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD 的療效及安全性有待大規模臨床試驗進一步證實。