輕度認知障礙患者阻塞性睡眠呼吸暫停嚴重程度與阿爾茨海默病腦脊液生物標志物相關性分析

趙 波 李榮偉 甘肅省平涼市第二人民醫院 老年醫學科 急診科 744000

睡眠呼吸障礙是一種常見睡眠障礙,其特征是頻繁睡眠覺醒和呼吸暫停/低通氣或間歇性低氧血癥,65歲以上人群中有50%以上患有該疾病[1]。流行病學研究表明,睡眠呼吸障礙與輕度認知障礙(Mild cognitive impairment,MCI)和癡呆癥風險增加有關[2];其還與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)生物標志物有關[3]。有研究表明,阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea,OSA)是最常見的睡眠呼吸障礙,在5年隨訪中與MCI發生有關[4]。然而,這種關系的病理生理學尚未闡明。在癡呆癥生物標志物和OSA之間建立聯系對于促進對神經退行性變相關病理生理機制的理解具有特殊意義。因此,本文旨在探討MCI患者OSA相關參數與AD腦脊液生物標志物之間的關系。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2022年12月在我院進行診治的 57例MCI患者。納入標準：年齡65～75歲;符合MCI診斷：認知功能減退、日常生活能力正常、病程>3 個月;1個或多個認知領域受損客觀證據,通常包括記憶;保持功能能力獨立性;沒有癡呆癥。排除標準：AD、血管性腦病、既往中風、癲癇或其他相關認知障礙原因;嚴重肝、腎或呼吸功能不全;營養不良;無法控制的甲狀腺功能不全。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 客觀睡眠和嗜睡評估。受試者在晚上進行多導睡眠圖(PSG)評估。OSA定義為通過氣流≥90%≥10s,保留胸腹用力。用于評估OSA嚴重程度的指標是睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI),評級如下：輕度5～<15;中度15～<30;嚴重≥30。評估其他PSG參數,包括總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、非快速眼動(NREM)睡眠階段1、2和3時間(NREM N1、NREM N2、NREM N3)和快速眼動(REM)睡眠,總睡眠時間百分比、階段轉換次數、覺醒指數、周期性肢體運動(PLM)指數,睡眠期間平均血氧飽和度和飽和度<90%百分比。

1.2.2 腦脊液生物標志物檢測。在上午9：00—11：00,采用標準程序,通過腰椎穿刺收集每位患者腦脊液。然后采用ELISA試劑盒(上海延慕實業有限公司)對腦脊液中淀粉樣β肽1-42(Aβ42)、T-tau和P-tau水平進行定量檢測。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析,計量資料、計數資料分別以均數±標準差、百分數表示。采用Pearson相關分析PSG參數與AD生物標志物之間關系。采用回歸分析調查未經調整的相關分析中觀察到的顯著關系是否獨立于可能的混雜因素。以P<0.05為差異顯著。

2 結果

2.1 患者基線特征 57例的MCI患者中,男26例,女31例;無OSA 13例,輕度OSA 11例,中度OSA 12例,重度OSA 21例。其中Aβ42陽性40例(70.2%),T-tau陽性24例(42.1%),P-tau陽性26例(45.6%)。見表1。

表1 不同OSA程度患者AD生物標志物

2.2 Pearson相關性分析 Pearson相關分析顯示,AHI與T-tau(r=0.471,P<0.001)、P-tau(r=0.432,P<0.001)水平顯著相關。而腦脊液生物標志物與其他睡眠參數無關(P>0.05)。見表2。

表2 PSG參數標與腦脊液生物標志物相關性分析

2.3 回歸分析 調查在控制混雜因素(年齡、性別、體重指數、睡眠藥物、吸煙、高血壓和心臟病)可能影響后,是否仍觀察到AHI和T-tau之間以及AHI和P-tau之間的關系。在控制協變量后,AHI越高,T-tau和P-tau水平越高(T-tau：β=0.483,P=0.004;P-tau：β=0.394,P=0.013)。而Aβ42和OSA之間不存在統計學差異(β=-0.215,P=0.157)。見表3。

表3 AHI與控制協變量的CSF生物標志物之間回歸分析

3 討論

本研究目的是評估MCI患者OSA與腦脊液中Aβ42、T-tau和P-tau水平之間的相關性。結果表明,OSA嚴重程度(AHI指數)與T-tau和P-tau水平呈正相關,而腦脊液生物標志物與其他睡眠參數無關,且與年齡、性別、體重指數、睡眠藥物、吸煙、高血壓和心臟病等重要混雜因素無關。在本文中,44例(77.2%)OSA患者AHI≥5,33例(57.9%)患者AHI≥15。這些數值與之前使用PSG對MCI患者進行的研究一致,并且反映了OSA患病率高于普通人群[5]。總之,這項研究的結果特別相關,因為MCI被認為是AD第一個臨床階段,當患者表現出與AD病理學一致的生物標志物時,表明OSA嚴重程度可能與AD長期發展相關。

最近研究表明睡眠障礙與認知障礙和AD生物標志物之間存在關系,本文結果與其一致。以往研究表明,在有主觀認知障礙OSA患者中,腦脊液Tau蛋白水平與睡眠障礙之間存在顯著關系[6]。此外,Bubu等人[7]觀察到,與非OSA相比,患OSA的MCI患者T-tau和P-tau水平增加。總之,目前證據表明,OSA可能有助于神經退行性過程發展。一些觀察結果支持睡眠中斷和慢性缺氧都會增加tau蛋白水平及其過度磷酸化的觀點[8-9]。然而,鑒于本研究橫截面性質,無法在這些關系中建立因果關系。因此,另一種可能性是,在MCI患者中,由于腦脊液 AD生物標記物中反映的神經退行性變過程,觀察到OSA增加。正如有研究所報道,藍斑(一個參與睡眠—覺醒周期控制區域)是由Tau蛋白聚集引起的早期神經原纖維纏結形成[10]。有研究表明,膽堿能藥物對AD和非癡呆患者OSA有有益作用[11]。雖然還需要更多的研究,但本文結果為OSA和AD有共同潛在機制提供了證據,促進了對神經退行性變相關病理生理機制的理解。

基于以往研究[12]結果,筆者假設OSA嚴重程度與較低Aβ42之間存在顯著關系。然而,本文中,PSG各參數與Aβ42之間無顯著相關性,可能原因是研究樣本的差異。在本文中觀察了一個僅由MCI患者組成的樣本,并使用PSG(OSA診斷的金標準)診斷OSA。重要的是,在AD主要生物標志物模型中,淀粉樣蛋白在早期達到穩定,在疾病的后期將保持相對穩定[13]。相反,Tau積累預計會在數年后開始,并在神經退化過程前驅階段表現出更大增加[14]。這一觀點與以往對非癡呆老年人研究一致,這些研究發現OSA與Aβ42之間存在顯著關聯,而與Tau之間的關聯較弱[15]。與AD主要生物標志物的假設模型一致,本文中,40例(70.2%)患者為淀粉樣蛋白陽性,而T-tau和P-tau分別只有24例(42.1%)和26例(45.6%)為陽性,這表明對于大多數患者,Aβ42水平可能已經達到峰值并保持穩定。

總之,在MCI患者中,OSA嚴重程度(AHI指數)與腦脊液中T-tau和P-tau水平相關,可為OSA可能與MCI患者神經退行性變病理生理機制有關提供了證據。