西沙必利聯合羅沙司他膠囊治療慢性腎衰竭維持性血液透析患者的臨床研究

梁紅濤 王欣芳 張倍豪 鄭州陽城醫院內分泌腎病風濕科,河南省登封市 45470; 鄭州大學第一附屬醫院腎臟內科五; 鄭州大學第一附屬醫院血液凈化中心

慢性腎衰竭(Chronic renal failure,CRF)是各種慢性腎臟疾病持續進展的結局,以腎功能減退、機體內環境失衡及代謝產物潴留為主要表現,具有進展緩慢、病情難逆轉等特點。血液透析是目前西醫治療CRF常用手段,雖可有效改善癥狀、減緩疾病進展,但長期血液透析,會進一步加重機體營養不良、腎性貧血,使病情惡化[1]。臨床指出,合理選擇藥物輔助透析治療,對延緩病情進展及改善貧血、營養狀況具有積極作用[2]。羅沙司他膠囊為低氧誘導因子—脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),可通過模擬“低氧環境”,激活HIF通路,促進內源性促紅細胞生成素(EPO)釋放,改善機體貧血狀態。西沙必利為全胃腸促動力藥,可加強并協調胃腸運動,防止食物滯留與反流,減輕臨床癥狀。但聯合使用在CRF臨床治療中的使用并不多見。本研究采用隨機設計的3組對照試驗,進一步探討西沙必利聯合羅沙司他膠囊對CRF患者胃腸道癥狀、營養參數的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究經我院倫理委員會審批通過。選取我院2020年2月—2022年6月收治的CRF維持性血液透析患者200例作為研究對象。納入標準：(1)符合CRF診斷標準[3],血肌酐(Scr)>107μmol/L,肌酐清除率(Ccr)<90mL/min;(2)病情穩定;(3)無相關藥物過敏史;(4)患者簽訂知情同意書。排除標準：(1)存在惡性腫瘤者;(2)嚴重基礎疾病或功能障礙性疾病;(3)CRF急性加重;(4)近期腸道內出血;(5)依從性差,不能配合治療者。依據治療方案不同分為A組(n=68)、B組(n=66)、C組(n=66)。A組男36例,女32例;年齡22～73歲,平均年齡(57.79±6.24)歲;病程2～8年,平均病程(4.67±1.12)年;原發病：高血壓腎病20例,糖尿病腎病14例,慢性腎小球炎34例。B組男35例,女31例;年齡21～75歲,平均年齡(58.21±3.31)歲;病程2～9年,平均病程(4.78±1.16)年;原發病：高血壓腎病18例,糖尿病腎病16例,慢性腎小球炎32例。C組男34例,女32例;年齡22～74歲,平均年齡(58.41±3.37)歲;病程2～7年,平均病程(4.83±1.19)年;原發病：高血壓腎病19例,糖尿病腎病16例,慢性腎小球炎31例。3組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05),可進行對比。

1.2 方法 兩組均進行血液透析治療,選擇自體動靜脈內痿,透析血流量200～300mL/min,依據患者機體狀況選擇脫水量,采用日本東麗TR-800透析機,德朗空心纖維B-14P血液透析器,以碳酸氫鈣鹽為透析液,透析器膜面積1.4m2,透析液流量300～500mL/min,3次/周,4h/次。透析期間,根據患者病情給予控制血壓、血糖及維持酸堿、水電解質平衡等對癥處理,并予以低脂、低鹽、低磷及優質蛋白飲食。在此基礎上C組給予羅沙司他膠囊(琺博進中國醫藥技術開發有限公司,批準文號H20180024)：按照每次100mg(體重45～60kg)或120mg(體重≥60kg),3次/d,口服給藥;B組給予西沙必利(山西三晉藥業有限公司,批準文號H20050281)：10mg/次,3次/d,口服給藥;A組給予西沙必利+羅沙司他膠囊,給藥方法同B、C組。3組均連續治療2周。

1.3 觀察指標 (1)比較治療前、治療2周后3組Scr、Ccr、β2微球蛋白(β2-MG)、腎損傷分子-1(KIM-1)。清晨抽取4mL空腹靜脈血,3 000r/min,離心10min,取上清液,置于低溫環境待檢。另取中段尿3mL,3 000r/min,離心10min,置于低溫環境待檢。取血清標本,Scr、Ccr、β2-MG以全自動生化分析儀(南京貝登醫療股份有限公司,型號：Mindray BS-220)檢測;取尿液標本,KIM-1以酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測。(2)比較治療前、治療2周后3組胃腸道癥狀分級評分量表(GSRS)評分、簡明健康測試量表(SF-36)評分。GSRS包括惡心嘔吐、硬糞、酸反流、腹脹、噯氣5個維度,每項0～3分,分值與癥狀程度成正比;SF-36共8個維度,總分0～100分,分值越高,生活質量越高。(3)比較治療前、治療2周后3組血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、總蛋白(TP)、促紅細胞生成素(EPO)。取血清標本,EPO以ELISA檢測,Hb以血細胞分析檢測,Alb、TP以全自動生化分析儀測定。

2 結果

2.1 3組腎功能比較 治療2周后,3組Scr、Ccr、β2-MG、KIM-1改善程度均大于治療前(P<0.05),但3組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組腎功能比較

2.2 3組GSRS及SF-36評分比較 經單因素方差分析治療前GSRS及SF-36評分組間比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療2周后各組間上述評分整體比較,差異有統計學意義(P<0.05);進一步兩兩比較顯示,治療2周后,A組GSRS評分低于B、C組,SF-36評分高于B、C組,差異有統計學意義(P<0.05);治療2周后,B組GSRS評分低于C組,SF-36評分高于C組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組GSRS及SF-36評分比較分)

2.3 3組各血清指標比較 經單因素方差分析治療前3組間Hb、EPO、Alb、TP 比較,差異無統計學意義(P>0.05);而治療2周后各組間Hb、EPO、Alb、TP整體比較,差異有統計學意義(P<0.05);進一步兩兩比較顯示,治療2周后,A組Hb、EPO、Alb、TP高于B、C組,差異有統計學意義(P<0.05);治療2周后,B組Hb、EPO低于C組,Alb、TP高于C組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組各血清指標比較

3 討論

血液透析是治療CRF有效方式,但超過98.2%透析患者可出現腎性貧血,臨床指出,其原因為尿毒癥毒素增加、EPO缺乏所導致的紅細胞生成受限以及紅細胞存活時間縮短[4]。另有研究指出,CRF貧血患者普遍存在鐵代謝異常,影響CRF發生和轉歸[5]。故臨床治療多采取EPO、鐵劑以及補充維生素,但腎對鐵劑較為敏感,反復多次給予鐵劑會加劇患者炎癥—氧化應激狀態,加重肝腎損傷,加之部分患者對重組人促紅素治療缺乏反應性,未能有效改善貧血。羅沙司他膠囊能糾正貧血、改善鐵代謝,對改善預后具有積極意義。本文結果發現,與單用西沙必利相比,聯合羅沙司他膠囊治療能促進Hb、EPO表達,可見聯合羅沙司他膠囊能進一步改善貧血狀態及鐵代謝。分析認為：羅沙司他膠囊能在常氧情況下降低PHI活性,抑制HIF-1α降解,進而穩定HIF-1α,并入核與HIF-1α形成異二聚體,促進HIF下游基因表達,增強機體對鐵吸收、轉運,改善鐵代謝;通過促進紅細胞生成,降低鐵蛋白含量,進而增強鐵利用率,改善貧血狀態。結合藥物機制和本研究結果來看,羅沙司他膠囊更適用于CRF鐵利用障礙患者。

消化道癥狀是CRF患者常見臨床癥狀,尿毒癥毒素為其主要誘因,已有相關研究證實,透析后仍有40%患者存在消化道癥狀,若未及時治療,易引發營養不良,影響預后[6]。近年隨著對胃腸激素研究不斷深入,認為尿毒癥毒素及胃腸動力學、胃腸激素均是消化道癥狀主要誘因。研究發現胃腸激素在CRF消化道癥狀發病中發揮關鍵作用,多種由胃腸激素類藥物聯合CRF常規治療的綜合療法被提出[7]。西沙必利是一種常用促進胃腸道蠕動藥物,可促進腸道蠕動,本文通過A組、C組兩組對比發現,聯合西沙必利治療在增強療效、提高營養狀況及改善胃腸道癥狀、生活質量方面具有顯著作用。西沙必利防治CRF主要機制為：(1)通過調節乙酰膽堿分泌,提升十二指腸和胃收縮性,加快小腸、大腸轉運及腸道運動,進而增強腸胃吸收功能;(2)具有防止食物反流及改善十二指腸、胃排空率作用,可有效減少胃腸道癥狀出現;(3)口服后吸收迅速,藥效持續時間久,半衰期長,有利于胃腸功能恢復。此外,通過A、C組研究發現,西沙必利對胃腸道癥狀、改善機體營養狀態具有顯著優勢。

本研究發現,西沙必利重在減輕臨床癥狀,促進腸道功能恢復,提高營養狀況及生活質量,而羅沙司他膠囊更注重于調節機體鐵代謝、改善貧血,因此兩者聯合可從不同機制發揮疊加效應,進一步減輕臨床癥狀,提高臨床效果。需注意的是,治療2周后3組間Scr、Ccr、β2-MG、KIM-1比較未見明顯差異,可能與西沙必利、羅沙司他膠囊均能改善腎功能有關。

綜上所述,西沙必利、羅沙司他膠囊在CRF維持性血液透析患者治療中各有優勢,但聯合治療能進一步減輕胃腸道癥狀,改善機體營養狀態、生活質量,并有利于腎功能恢復。