西沙必利聯(lián)合羅沙司他膠囊治療慢性腎衰竭維持性血液透析患者的臨床研究

梁紅濤 王欣芳 張倍豪 鄭州陽(yáng)城醫(yī)院內(nèi)分泌腎病風(fēng)濕科,河南省登封市 45470; 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科五; 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液凈化中心

慢性腎衰竭(Chronic renal failure,CRF)是各種慢性腎臟疾病持續(xù)進(jìn)展的結(jié)局,以腎功能減退、機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡及代謝產(chǎn)物潴留為主要表現(xiàn),具有進(jìn)展緩慢、病情難逆轉(zhuǎn)等特點(diǎn)。血液透析是目前西醫(yī)治療CRF常用手段,雖可有效改善癥狀、減緩疾病進(jìn)展,但長(zhǎng)期血液透析,會(huì)進(jìn)一步加重機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良、腎性貧血,使病情惡化[1]。臨床指出,合理選擇藥物輔助透析治療,對(duì)延緩病情進(jìn)展及改善貧血、營(yíng)養(yǎng)狀況具有積極作用[2]。羅沙司他膠囊為低氧誘導(dǎo)因子—脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),可通過(guò)模擬“低氧環(huán)境”,激活HIF通路,促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)釋放,改善機(jī)體貧血狀態(tài)。西沙必利為全胃腸促動(dòng)力藥,可加強(qiáng)并協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng),防止食物滯留與反流,減輕臨床癥狀。但聯(lián)合使用在CRF臨床治療中的使用并不多見。本研究采用隨機(jī)設(shè)計(jì)的3組對(duì)照試驗(yàn),進(jìn)一步探討西沙必利聯(lián)合羅沙司他膠囊對(duì)CRF患者胃腸道癥狀、營(yíng)養(yǎng)參數(shù)的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。選取我院2020年2月—2022年6月收治的CRF維持性血液透析患者200例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],血肌酐(Scr)>107μmol/L,肌酐清除率(Ccr)<90mL/min;(2)病情穩(wěn)定;(3)無(wú)相關(guān)藥物過(guò)敏史;(4)患者簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在惡性腫瘤者;(2)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或功能障礙性疾病;(3)CRF急性加重;(4)近期腸道內(nèi)出血;(5)依從性差,不能配合治療者。依據(jù)治療方案不同分為A組(n=68)、B組(n=66)、C組(n=66)。A組男36例,女32例;年齡22～73歲,平均年齡(57.79±6.24)歲;病程2～8年,平均病程(4.67±1.12)年;原發(fā)病：高血壓腎病20例,糖尿病腎病14例,慢性腎小球炎34例。B組男35例,女31例;年齡21～75歲,平均年齡(58.21±3.31)歲;病程2～9年,平均病程(4.78±1.16)年;原發(fā)病：高血壓腎病18例,糖尿病腎病16例,慢性腎小球炎32例。C組男34例,女32例;年齡22～74歲,平均年齡(58.41±3.37)歲;病程2～7年,平均病程(4.83±1.19)年;原發(fā)病：高血壓腎病19例,糖尿病腎病16例,慢性腎小球炎31例。3組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),可進(jìn)行對(duì)比。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行血液透析治療,選擇自體動(dòng)靜脈內(nèi)痿,透析血流量200～300mL/min,依據(jù)患者機(jī)體狀況選擇脫水量,采用日本東麗TR-800透析機(jī),德朗空心纖維B-14P血液透析器,以碳酸氫鈣鹽為透析液,透析器膜面積1.4m2,透析液流量300～500mL/min,3次/周,4h/次。透析期間,根據(jù)患者病情給予控制血壓、血糖及維持酸堿、水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥處理,并予以低脂、低鹽、低磷及優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。在此基礎(chǔ)上C組給予羅沙司他膠囊(琺博進(jìn)中國(guó)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20180024)：按照每次100mg(體重45～60kg)或120mg(體重≥60kg),3次/d,口服給藥;B組給予西沙必利(山西三晉藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20050281)：10mg/次,3次/d,口服給藥;A組給予西沙必利+羅沙司他膠囊,給藥方法同B、C組。3組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較治療前、治療2周后3組Scr、Ccr、β2微球蛋白(β2-MG)、腎損傷分子-1(KIM-1)。清晨抽取4mL空腹靜脈血,3 000r/min,離心10min,取上清液,置于低溫環(huán)境待檢。另取中段尿3mL,3 000r/min,離心10min,置于低溫環(huán)境待檢。取血清標(biāo)本,Scr、Ccr、β2-MG以全自動(dòng)生化分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司,型號(hào)：Mindray BS-220)檢測(cè);取尿液標(biāo)本,KIM-1以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)。(2)比較治療前、治療2周后3組胃腸道癥狀分級(jí)評(píng)分量表(GSRS)評(píng)分、簡(jiǎn)明健康測(cè)試量表(SF-36)評(píng)分。GSRS包括惡心嘔吐、硬糞、酸反流、腹脹、噯氣5個(gè)維度,每項(xiàng)0～3分,分值與癥狀程度成正比;SF-36共8個(gè)維度,總分0～100分,分值越高,生活質(zhì)量越高。(3)比較治療前、治療2周后3組血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、總蛋白(TP)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)。取血清標(biāo)本,EPO以ELISA檢測(cè),Hb以血細(xì)胞分析檢測(cè),Alb、TP以全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 3組腎功能比較 治療2周后,3組Scr、Ccr、β2-MG、KIM-1改善程度均大于治療前(P<0.05),但3組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組腎功能比較

2.2 3組GSRS及SF-36評(píng)分比較 經(jīng)單因素方差分析治療前GSRS及SF-36評(píng)分組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后各組間上述評(píng)分整體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);進(jìn)一步兩兩比較顯示,治療2周后,A組GSRS評(píng)分低于B、C組,SF-36評(píng)分高于B、C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療2周后,B組GSRS評(píng)分低于C組,SF-36評(píng)分高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組GSRS及SF-36評(píng)分比較分)

2.3 3組各血清指標(biāo)比較 經(jīng)單因素方差分析治療前3組間Hb、EPO、Alb、TP 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而治療2周后各組間Hb、EPO、Alb、TP整體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);進(jìn)一步兩兩比較顯示,治療2周后,A組Hb、EPO、Alb、TP高于B、C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療2周后,B組Hb、EPO低于C組,Alb、TP高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組各血清指標(biāo)比較

3 討論

血液透析是治療CRF有效方式,但超過(guò)98.2%透析患者可出現(xiàn)腎性貧血,臨床指出,其原因?yàn)槟蚨景Y毒素增加、EPO缺乏所導(dǎo)致的紅細(xì)胞生成受限以及紅細(xì)胞存活時(shí)間縮短[4]。另有研究指出,CRF貧血患者普遍存在鐵代謝異常,影響CRF發(fā)生和轉(zhuǎn)歸[5]。故臨床治療多采取EPO、鐵劑以及補(bǔ)充維生素,但腎對(duì)鐵劑較為敏感,反復(fù)多次給予鐵劑會(huì)加劇患者炎癥—氧化應(yīng)激狀態(tài),加重肝腎損傷,加之部分患者對(duì)重組人促紅素治療缺乏反應(yīng)性,未能有效改善貧血。羅沙司他膠囊能糾正貧血、改善鐵代謝,對(duì)改善預(yù)后具有積極意義。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),與單用西沙必利相比,聯(lián)合羅沙司他膠囊治療能促進(jìn)Hb、EPO表達(dá),可見聯(lián)合羅沙司他膠囊能進(jìn)一步改善貧血狀態(tài)及鐵代謝。分析認(rèn)為：羅沙司他膠囊能在常氧情況下降低PHI活性,抑制HIF-1α降解,進(jìn)而穩(wěn)定HIF-1α,并入核與HIF-1α形成異二聚體,促進(jìn)HIF下游基因表達(dá),增強(qiáng)機(jī)體對(duì)鐵吸收、轉(zhuǎn)運(yùn),改善鐵代謝;通過(guò)促進(jìn)紅細(xì)胞生成,降低鐵蛋白含量,進(jìn)而增強(qiáng)鐵利用率,改善貧血狀態(tài)。結(jié)合藥物機(jī)制和本研究結(jié)果來(lái)看,羅沙司他膠囊更適用于CRF鐵利用障礙患者。

消化道癥狀是CRF患者常見臨床癥狀,尿毒癥毒素為其主要誘因,已有相關(guān)研究證實(shí),透析后仍有40%患者存在消化道癥狀,若未及時(shí)治療,易引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良,影響預(yù)后[6]。近年隨著對(duì)胃腸激素研究不斷深入,認(rèn)為尿毒癥毒素及胃腸動(dòng)力學(xué)、胃腸激素均是消化道癥狀主要誘因。研究發(fā)現(xiàn)胃腸激素在CRF消化道癥狀發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用,多種由胃腸激素類藥物聯(lián)合CRF常規(guī)治療的綜合療法被提出[7]。西沙必利是一種常用促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)藥物,可促進(jìn)腸道蠕動(dòng),本文通過(guò)A組、C組兩組對(duì)比發(fā)現(xiàn),聯(lián)合西沙必利治療在增強(qiáng)療效、提高營(yíng)養(yǎng)狀況及改善胃腸道癥狀、生活質(zhì)量方面具有顯著作用。西沙必利防治CRF主要機(jī)制為：(1)通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿分泌,提升十二指腸和胃收縮性,加快小腸、大腸轉(zhuǎn)運(yùn)及腸道運(yùn)動(dòng),進(jìn)而增強(qiáng)腸胃吸收功能;(2)具有防止食物反流及改善十二指腸、胃排空率作用,可有效減少胃腸道癥狀出現(xiàn);(3)口服后吸收迅速,藥效持續(xù)時(shí)間久,半衰期長(zhǎng),有利于胃腸功能恢復(fù)。此外,通過(guò)A、C組研究發(fā)現(xiàn),西沙必利對(duì)胃腸道癥狀、改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)具有顯著優(yōu)勢(shì)。

本研究發(fā)現(xiàn),西沙必利重在減輕臨床癥狀,促進(jìn)腸道功能恢復(fù),提高營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量,而羅沙司他膠囊更注重于調(diào)節(jié)機(jī)體鐵代謝、改善貧血,因此兩者聯(lián)合可從不同機(jī)制發(fā)揮疊加效應(yīng),進(jìn)一步減輕臨床癥狀,提高臨床效果。需注意的是,治療2周后3組間Scr、Ccr、β2-MG、KIM-1比較未見明顯差異,可能與西沙必利、羅沙司他膠囊均能改善腎功能有關(guān)。

綜上所述,西沙必利、羅沙司他膠囊在CRF維持性血液透析患者治療中各有優(yōu)勢(shì),但聯(lián)合治療能進(jìn)一步減輕胃腸道癥狀,改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、生活質(zhì)量,并有利于腎功能恢復(fù)。