吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脫洗護產品中的應用

魏秀麗 呂 飛（并列第一作者） 馬業萍 楊 倩

1.國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京，100160；

2.國家知識產權局專利局，北京，100088

1 概述

隨著社會的快速發展，由于作息不規律、生活工作壓力增大、不良飲食習慣、環境污染等因素導致脫發人群比例不斷上升，且呈現年輕化趨勢。根據國家衛生健康委員會的統計數據顯示，我國有超過2.5億人飽受脫發困擾，且脫發群體呈現出年輕化趨勢，30歲前脫發的比例已經高達84%。其中，雄激素源性脫發是臨床上最為常見的病理性脫發，約占脫發病例的90%。雄激素源性脫發的一般表現為從前額兩側開始頭發纖細稀疏，并逐漸向頭頂延伸，或者直接從頭頂開始發病。頭發是個人形象的重要體現，安全有效的防脫洗護產品擁有巨大的市場潛力。

米諾地爾是我國藥品監管部門認證的治療脫發的外用藥物（圖1）。目前研究者尚未明確米諾地爾治療雄激素脫發的機制，一般認為其可以抑制雄激素受體功能并降低其蛋白的表達水平，刺激毛囊上皮細胞增殖，延長毛囊生長周期，作為鉀離子通道開放劑，拮抗鈣離子對毛囊的抑制作用，避免毛囊萎縮，促進毛發生長。雖然臨床療效較好，但是米諾地爾是一種極難溶于水的物質，只能用于藥品中，并且在治療過程中可能會產生刺激性皮炎、輕度紅斑、瘙癢、非特異性過敏反應、肥胖、抑郁等不可忽視的副作用。

圖1 米諾地爾（Minoxidil）

吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物（又稱“可比落”，Kopyrrol）是與抗脫發一線藥物—米諾地爾結構類似的新型毛發生長促進劑（圖2），具有防止脫發、恢復毛囊活力等功效，相較于米諾地爾更安全，無副作用，目前已經被歐洲、美國、日本批準用于個人洗護產品，可作為化妝品原料應用[1-2]。

圖2 可比落（Kopyrrol）

吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與米諾地爾具有類似的防脫機制，其作為鉀通道開放劑，可以有效促進毛乳頭細胞的增殖，刺激毛囊再生發，通過擴張血管，為發根增加營養和氧氣，達到滋養毛囊的效果，并可通過優化毛囊生長周期，加速新發生長[3]。有研究證實，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物還具有降低小鼠血清5α-還原酶、雄激素受體及二氫睪酮水平的功效，可以顯著改善小鼠背部皮膚毛囊病理變化，具有良好的防脫發效果[4]。

雖然吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物相較于米諾地爾在水溶性、安全性等方面有所提高，但如何進一步改善其水溶性、靶向性以及提高與其他成分的協同防脫固發效果仍是目前研發的重點。

2 吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物水溶性和靶向性的改善

在早期專利中就有研究表明，米諾地爾的類似物—取代的二氨基嘧啶氧化物通過形成鹽，獲得了溶解性能改善的活性化合物，增加了透皮吸收，化合物作用時間也更長，同時這些化合物比米諾地爾的毒性低，可以以更高的濃度使用，而沒有不希望的副作用[2]。在此基礎上，良好的水溶性以及對毛囊的靶向性是吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在水性化妝品中能夠獲得更廣泛應用的前提。

KOP RES CENT公司申請的專利WO2014203 176A1[5]中公開了一種適用于治療脫發和刺激毛發生長的水溶性毛發生長鹽，所述水溶性鹽包括環狀氨基酸和毛發生長刺激劑，其中環狀氨基酸優選為L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸，毛發生長刺激劑為包括吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物衍生物。經測定，所述水溶性鹽的mRNA值為5%米諾地爾溶液的mRNA值的2倍以上（mRNA值越大，制劑在毛發生長中的效果越好）。在市場上，日本藥妝品牌三蛋丸的“三蛋丸可比落維B5賦活洗發水”，即采用了該專利中公開的技術。

華中科技大學的授權專利CN109528725B[6]中公開了一種含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的納米組合物，將新型的毛發生長促進劑二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與其他活性劑通過剪切乳化、高壓均質等處理共同包載于同一納米組合物中。該納米組合物針對雄激素源性脫發的五個不同靶點即抑制5α-還原酶活性、拮抗雄激素受體表達、消炎抑菌、改善頭皮微循環、毛囊的抗氧化作用，起到復合的增效作用。該納米組合物中的防脫活性物能在毛囊中深入滲透，直達靶點，在毛囊中長時間滯留，并能緩釋控釋，顯著提高其生物利用度，增強防脫洗護功效。該專利技術也已經在Menxlab時光里“可比落慕斯洗發水”產品中得到應用。

王志鵬等[7]主要研究了采用高壓均質技術制備載有二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的共輸送納米脂質體。納米脂質體二氨基嘧啶氧化物的載藥量和包封率分別為22.1%和93.8%，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的載藥量和包封率分別為11.0%和94.6%。通過納米脂質體包載后，二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物呈現明顯的緩釋行為，透皮性能得到明顯提升，有更好的皮膚滯留能力，能顯著加快模型小鼠毛囊和毛發生長，具有良好的防脫應用前景。郝苗苗等[8]同樣采用高壓均質技術將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、腺苷、活性肽等制備成復合納米脂質體，檢測結果表明，與游離活性物相比，復合納米脂質體能夠減輕過氧化氫對毛乳頭細胞的氧化損傷，顯著減少活性氧的產生，抑制細胞凋亡。以上專利技術通過制備納米脂質體，提高了吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的水相容性、靶向性和緩控釋性能，使得該類產品在防脫發產品中具有更好的應用前景。

3 吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與其他組分的復配

3.1 與二氨基嘧啶氧化物復配

最常與吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物組合應用的是同為米諾地爾類似物的二氨基嘧啶氧化物。專利申請WO2007/101357A2[9]中公開了當吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物與二氨基嘧啶氧化物組合時，高效地促進了毛發生長，比僅單獨使用二氨基嘧啶氧化物或米諾地爾的效果要強烈得多，開啟了兩者組合應用的篇章。陳艷欣等[4]通過制備小鼠雄激素脫發模型，綜合評價了吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、二氨基嘧啶氧化物及其組合物的防脫作用，結果也同樣表明，兩者組合物防脫效果優于兩種物質單獨存在的情況，低劑量0.02（w/%）吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物＋0.02（w/%）二氨基嘧啶氧化物的組合對改善毛囊生長狀況已有明顯作用。

洋妝源（上海）網絡科技有限公司的專利申請CN112545913A[10]，以納米級二氨基嘧啶氧化物和納米級吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物作為納米防脫活性成分，同時添加了溫和清潔成分、控油成分。在對洗發水和頭皮進行揉搓清潔的過程中，溫和清潔成分可以溫和且有效地移除頭皮和毛囊深處的油脂。緊接著，頭皮和毛囊被清潔干凈之后，納米級防脫活性成分便可以吸附并滲透入頭皮和毛囊深處，從而最大限度地發揮防脫的功效。同時，由于配方添加了控油成分，可以有效地抑制頭皮油脂分泌，降低脫發可能性的同時不至于在下次使用防脫洗發水之前毛孔堵塞。

3.2 與植物提取物復配

除了化學成分，目前的防脫洗護產品中也常常添加植物提取物。植物提取物因其來源天然而普遍受到消費者的青睞，而經試驗驗證，配方中的植物提取物也能夠促使吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物進一步發揮效果。

廣州韓金靚化妝品有限公司的專利申請CN110917062A[11]公開了一種促進毛發生長的納米復合物，由可比落和黃芩苷按質量比5∶2形成，二者具有協同促進的作用，能夠顯著地促進毛發生長，更全面地防治脫發。其中，黃芩苷為雄性激素受體拮抗劑，可促進毛發生長期的誘導和增加毛囊真皮乳頭細胞活性，刺激毛囊真皮乳頭細胞分泌血管內皮生長因子促進毛囊的生長，能激活經典Wnt/β-catenin信號通路增加成纖維細胞和成骨細胞的增殖分化能力。在制備得到納米復合物的基礎上依次加入新型的毛發生長促進劑與雄性激素受體拮抗試劑形成的促進毛發生長的復合物，利用納米乳液體系中納米顆粒的小尺寸效應，能夠攜帶有效成分，迅速滲透到頭皮深層及毛囊，激活毛囊，促進新陳代謝，充分發揮藥物和納米乳液的協同作用，達到增發、育發功效，從根本上改善脫發癥狀，促進毛發健康生長。

上海中醫藥大學的兩篇專利申請CN113041246A[12]、CN112915176A[13]，分別將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物和姜黃素或草豆蔻提取物復配使用。姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種多酚類成分，也存在于其他姜科植物中。姜黃素的主要藥理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗動脈粥樣硬化、抗衰老消除自由基及抑制腫瘤生長等作用。草豆蔻為姜科山姜屬植物草豆蔻的干燥近成熟種子，具有燥濕行氣、溫中止嘔的功效。將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物和兩種植物提取物按重量比1∶9～9∶1進行復配，經驗證，上述組合物能夠促進睪酮誘導的雄激素性脫發小鼠模型的毛發生長且比單用可比落或單用姜黃素/草豆蔻提取物效果更好，可用于防治雄激素性脫發。

3.3 與生物活性劑復配

研究表明，某些氨基酸或小分子肽類的生物活性劑也具有防脫護發的功效。因此，這些生物活性劑也具有與吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物進行復配的開發潛質，使得產品具有更好的防脫效果。

武漢百思凱瑞生物科技有限公司的專利申請CN112516006A[14]公開了一種具有防脫生發、固發、黑發功能的納米組合物及其制備方法和應用，所述納米組合物包括二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、生發肽、固發肽、黑發肽、細胞滲透劑、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、磷脂、膽固醇、多元醇和水。其中，生發肽、固發肽、黑發肽均為小分子肽類的生物活性劑。所述納米組合物不僅透皮性能好，增加制劑在頭皮的吸附能力，深入滲透至毛囊，而且能在毛囊中長時間滯留，可較長時間維持在有效濃度，提高生物利用度，減少活性成分的使用量，使得低含量防脫活性物也能發揮優異的防脫效果。

洋妝源（天津）網絡科技有限公司的專利申請CN114983851A[15]公開了一種防脫育發組合物及其洗發護發制劑，通過防脫育發組合物中的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、腺苷、寡肽、卵磷脂等活性成分的相互作用，有效抑制過氧化氫、睪酮等成分對HDPC細胞、HaCaT細胞的損傷，加快真皮乳頭細胞內成纖維細胞生長因子的生長和增殖分化，從而減少脫發，增加發量。

陜西中鴻科瑞再生醫學研究院有限公司的專利申請CN111643436A[16]公開了一種生發劑，將吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、三肽-1銅和海綿骨針聯合使用，其中吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物具有生發功效；銅肽（三肽-1銅）能夠增加毛囊部位酶活性，為毛囊提供銅離子，促進毛發生長因子（VEGF）表達；海綿骨針可以到達毛囊部位，造成的新創面可以促進成纖維細胞生長因子的分泌，刺激血管形成，改善頭皮中毛囊部位的血液循環刺激信號通路（Wnt10b及β-catenin蛋白）表達、抑制JAKSTAT信號通路等調控毛囊功能的恢復。三者聯用，能夠起到很好的生發效果。

4 小結與展望

脫發的防治及毛發再生是當前臨床和基礎研究共同面對的世紀難題之一。在過去的幾十年中，脫發的分子機制研究取得了重大進展，但其發病機制尚不完全清楚，在現有的治療方法中尋找合適的治療方法依然具有很大挑戰性。隨著醫療科技的不斷進步，除了熟知的生姜、側柏葉、何首烏等中草藥提取物可以防治脫發，還有很多科學又專業的化學防脫成分可以有效緩解脫發難題。本文針對新型化學防脫成分—吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脫、護發產品中的研究、應用情況進行了簡單的綜述。相對于性質溫和但見效相對較慢的中草藥提取物而言，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物具有作用機制明確、靶向性強、見效迅速等優點。在當前的研究中，改善吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的水溶性、靶向性以及探索與其他植物提取物、生物制劑的新型組合配方仍是主要的研究方向。隨著現代制劑手段的不斷進步以及組合配方效果的深入研究，相信吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脫洗護產品領域中具有更廣闊的市場應用前景。