基于FIB、HB、FOBT、CEA構(gòu)建的Logistic回歸模型對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值*

侯曉慧,張玉英,謝小亮,王良方,馮麗君,杜沛靜,李 剛,師志云△

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心,寧夏銀川 750000;2.寧夏醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,寧夏銀川 750000;3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院結(jié)直腸外科,寧夏銀川 750000

結(jié)直腸癌是最危險(xiǎn)的惡性腫瘤之一,在癌癥相關(guān)死亡中排第二位[1]。盡管在治療策略方面已取得了很大進(jìn)展,結(jié)直腸癌仍是威脅人類(lèi)生命的主要惡性腫瘤,其特征是發(fā)病率和病死率高[2]。早期識(shí)別結(jié)直腸癌,可以降低結(jié)直腸癌的病死率,因此結(jié)直腸癌的早期篩查十分重要。結(jié)腸鏡檢查已被公認(rèn)為具有高靈敏度和特異度的結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn),然而,它在金錢(qián)和人力方面成本較高,且需要經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)窺鏡醫(yī)生和較高的患者依從性[3]。因此,如何在結(jié)直腸癌病變?cè)缙谡业揭环N簡(jiǎn)單、診斷效能高的診斷指標(biāo)仍需研究。有研究表明,纖維蛋白原(FIB)可能是結(jié)直腸癌的潛在生物標(biāo)志物[4]。癌胚抗原(CEA)作為腫瘤標(biāo)志物,已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的早期診斷[5]。糞便隱血試驗(yàn)(FOBT)至今仍是結(jié)直腸癌普查中使用最廣泛且評(píng)估最多的一項(xiàng)試驗(yàn)[6]。本研究回顧性分析結(jié)直腸癌相關(guān)指標(biāo),通過(guò)多因素Logistic回歸分析結(jié)直腸癌的獨(dú)立影響因素并構(gòu)建Logistic回歸模型,旨在早期識(shí)別結(jié)直腸癌,提高患者存活率并有助于個(gè)性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2021年1月至2022年6月結(jié)直腸外科收治的110例結(jié)直腸癌患者作為癌癥組。結(jié)直腸癌診斷依據(jù)相關(guān)影像檢查輔助診斷,病理活檢及免疫組化結(jié)果明確診斷,并且腫瘤分期符合《美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì) AJCC-TNM 分期指南(第7版)》。癌癥組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理檢查初次確診結(jié)直腸癌;(2)未接受過(guò)手術(shù)、放療、化療及免疫治療。另選取同期病房收治的排除癌癥,有良性結(jié)直腸疾病的患者43例作為非癌癥組,納入標(biāo)準(zhǔn):結(jié)直腸疾病經(jīng)病理檢查確診非惡性。所有納入患者的排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并感染性疾病;(2)合并其他部位腫瘤;(3)合并血液系統(tǒng)疾病;(4)器官移植;(5)存在免疫功能缺陷;(6)臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)缺失。因?yàn)楸狙芯繛榛仡櫺苑治?因此免除了受試者書(shū)面知情同意。本研究經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KYLL-2022-1322)。

1.2方法 收集患者一般情況、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、血常規(guī)、生化常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞因子、FOBT中可能成為結(jié)直腸癌潛在生物標(biāo)志物的相關(guān)指標(biāo)。各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法如下:采用XN9000血細(xì)胞分析儀測(cè)定血液常規(guī)指標(biāo);采用Beckman Coulter流式細(xì)胞儀測(cè)定血清白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、γ-干擾素(INF-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平;采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定各項(xiàng)生化指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平。FOBT采用單克隆法(膠體金法)檢測(cè)糞便中的血紅蛋白(HB)。所有檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室工作流程、各指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)流程進(jìn)行操作。

比較兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、FOBT結(jié)果、總蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、清蛋白與球蛋白比值(A/G)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、HB、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MONO)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)及FIB、D-二聚體(D-D)、CEA、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平。

2 結(jié) 果

2.1癌癥組與非癌癥組患者臨床基線(xiàn)資料比較 癌癥組與非癌癥組間FOBT結(jié)果、A/G及HB、FIB、CEA比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 癌癥組與非癌癥組基礎(chǔ)資料及各項(xiàng)指標(biāo)比較或n(%)或M(P25,P75)]

2.2Logistic回歸分析 將表1中所有差異性指標(biāo)通過(guò)VIF(方差膨脹因子)獨(dú)立性檢驗(yàn),VIF均<5可不考慮共線(xiàn)性問(wèn)題,以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)去除無(wú)意義變量,篩選出4項(xiàng)指標(biāo)即FIB(原值輸入)、FOBT(陽(yáng)性=1,陰性=0)、CEA(原值輸入)、HB(原值輸入)作為自變量,以是否是結(jié)直腸癌(是=1,否=0)為因變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)擬合優(yōu)度良好,結(jié)果顯示FIB、FOBT、CEA、HB是患結(jié)直腸癌的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。建立Logistic回歸模型作為4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)模型:P=1/[1+e-(13.792-0.144×X1+1.057×X2+0.560×X3+3.029×X4)],其中X1為HB水平,X2為FIB水平,X3為CEA水平,X4為FOBT檢測(cè)結(jié)果(陽(yáng)性=1,陰性=0)。見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3ROC曲線(xiàn)分析HB、FIB、CEA、FOBT單項(xiàng)診斷結(jié)直腸癌的效能 以非癌癥組為對(duì)照,繪制ROC曲線(xiàn)分析HB、FIB、CEA、FOBT單項(xiàng)診斷結(jié)直腸癌的價(jià)值。當(dāng)HB取最大約登指數(shù)為0.841時(shí),最佳截?cái)嘀禐?33.5 g/L,靈敏度為81.4%,特異度為61.8%,曲線(xiàn)下面積(AUC)為 0.799(95%CI:0.723～0.875)。當(dāng)FIB取最大約登指數(shù)為0.296時(shí),最佳截?cái)嘀禐?.84 g/L,靈敏度為69.1%,特異度為60.5%,AUC為 0.643(95%CI:0.546～0.739)。當(dāng)CEA取最大約登指數(shù)為0.598時(shí),最佳截?cái)嘀禐?.81 ng/mL,靈敏度為69.1%,特異度為90.7%,AUC為 0.823(95%CI:0.758～0.888)。FOBT靈敏度為90.0%,特異度為62.8%,AUC為 0.764(95%CI:0.670～0.858)。見(jiàn)圖1。

圖1 HB、FIB、CEA、FOBT單項(xiàng)診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線(xiàn)

2.4ROC曲線(xiàn)分析Logistic回歸模型診斷結(jié)直腸癌的效能 繪制ROC曲線(xiàn)分析Logistic回歸模型診斷結(jié)直腸癌的效能,結(jié)果顯示最大約登指數(shù)為0.841時(shí),模型靈敏度為86.4%,特異度為97.7%,AUC為 0.961(95%CI:0.933～0.988),提示模型診斷效能優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)診斷效能。見(jiàn)圖2。

2.5列線(xiàn)圖 基于HB、FIB、CEA的最佳截?cái)嘀祵⑵滢D(zhuǎn)換為二分類(lèi)變量,建立Logistic回歸列線(xiàn)圖。列線(xiàn)圖所對(duì)應(yīng)的評(píng)分分別為FOBT結(jié)果陽(yáng)性為100分,CEA≥2.81 ng/mL為100分,FIB≥2.84 g/L為43分,HB<133.5 g/L為68分。如圖3。

圖3 列線(xiàn)圖

2.6Logistic回歸模型的驗(yàn)證 通過(guò)對(duì)模型數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,繪制Calibration校準(zhǔn)曲線(xiàn),結(jié)果顯示該模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率具有較好的一致性。見(jiàn)圖4。

圖4 校準(zhǔn)曲線(xiàn)圖

3 討 論

結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[7]。早期識(shí)別并接受治療的結(jié)直腸癌患者預(yù)后較好,延遲診斷和晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差[8]。且早發(fā)性結(jié)直腸癌(即在50歲以下患者中診斷出的結(jié)直腸癌)的發(fā)病率在世界各地一直在增加[9-10]。結(jié)直腸癌的早期識(shí)別對(duì)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)仍然是一個(gè)嚴(yán)峻的考驗(yàn)。大多數(shù)結(jié)直腸癌起源于前體性息肉[11],初期是一種局部疾病,早期臨床癥狀表現(xiàn)不明顯,后來(lái)進(jìn)展并成為全身性疾病,通常確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間。因此,結(jié)直腸癌的早期識(shí)別和診斷有著重要的意義。

FIB是一種糖蛋白,以前被公認(rèn)為主要在凝血中起作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明,FIB可作為多種惡性腫瘤的預(yù)后判斷指標(biāo)[12]。FIB可以由癌細(xì)胞釋放,并參與許多其他生物學(xué)行為,包括腫瘤血管生成,癌細(xì)胞增殖、黏附和遷移[13]。CEA作為傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物可用于結(jié)直腸癌的輔助診斷和預(yù)后判斷[14]。CEA在結(jié)直腸癌診斷中具有較高靈敏度,然而,CEA在許多類(lèi)型的腫瘤中表達(dá),缺乏特異性[15]。因此,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,單一CEA不是結(jié)直腸癌的合適診斷標(biāo)志物,需要聯(lián)合檢測(cè)其他指標(biāo)來(lái)提高診斷效果[16]。FOBT可檢測(cè)出肉眼不可見(jiàn)的出血,結(jié)腸鏡檢查因價(jià)格低廉和非侵入性而在結(jié)直腸癌篩查中被廣泛應(yīng)用[17]。而單個(gè)生物標(biāo)志物的檢測(cè)存在一定程度的缺陷,因此,聯(lián)合檢測(cè)多種生物標(biāo)志物可有效提高腫瘤的診斷準(zhǔn)確性[18]。

本研究結(jié)果顯示,癌癥組患者FIB、CEA水平及FOBT陽(yáng)性率高于非癌癥組,HB水平低于非癌癥組。且ROC曲線(xiàn)顯示基于FIB、HB、CEA和FOBT4項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建的Logistic回歸模型診斷結(jié)直腸癌有著良好的效能。基于FIB、HB、FOBT、CEA構(gòu)建的預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率的列線(xiàn)圖,該圖可直觀(guān)顯示模型中各指標(biāo)與結(jié)直腸癌診斷的相關(guān)性,并可應(yīng)用于臨床。在校準(zhǔn)度方面,本研究繪制了校準(zhǔn)曲線(xiàn)圖,提示該模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率有較好的一致性。

本研究采用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包含在常規(guī)檢查中,方便獲得,簡(jiǎn)單、快速,同時(shí)為患者減少了檢查花費(fèi),降低了預(yù)測(cè)成本。但值得注意的是,首先本研究是回顧性研究且樣本量較少,可能會(huì)存在診斷價(jià)值的偏差與無(wú)法避免的選擇偏倚,后期需要進(jìn)一步收集更多的樣本及進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)研究以更好評(píng)估各指標(biāo)在結(jié)直腸癌診斷中的價(jià)值。其次本研究為單中心數(shù)據(jù),盡管本研究對(duì)列線(xiàn)圖模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證,且校準(zhǔn)度良好,但后期仍需加大樣本量及在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估及驗(yàn)證。

綜上所述,基于FIB、HB、CEA和FOBT 4項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建的Logistic回歸模型,對(duì)結(jié)直腸癌有著較好的診斷價(jià)值,也為臨床對(duì)結(jié)直腸癌的早期篩查和診斷提供了一定的方向。