政策暖風催化 創新藥進入加速發展期

張桔

今年創新藥發展首次被寫入《政府工作報告》。政策東風正為創新藥大發展打開方便之門，市場亦對此抱有非常大的期待，創新藥有望迎來戴維斯雙擊。

創新藥行業涵蓋的細分領域眾多，對此查理投資的李一丁對本刊表示：“DAC、ADC、抗體、蛋白質降解、RNA干擾以及異體細胞療法等，都是未來國內炙手可熱的研發方向。”從病種看，除腫瘤，減重、阿爾茨海默病、脫發以及特應性皮炎等也已成為創新藥領域的熱門病種。

一位不愿具名的行業公司董秘表示：“近幾年，創新藥行業即將迎來歷史發展的新高。仿制藥企業正在進行轉型升級。以恒瑞、正大天晴等為代表的國內醫藥龍頭企業經過多年的積累已轉型成功，還有如信達、康方、百濟等新生代創新藥企業已經成為行業的龍頭。未來在政策持續影響下，會有更多企業由仿制藥向自主原創新藥轉型升級。產業端也將與研究所、高校等科研機構更加緊密地合作，提供資金、人才等方面支持，加速成果轉化，會有更多的創新藥實現產業落地，帶動我國從仿制藥大國轉型創新藥，邁入新的發展階段。”

對此，亞虹醫藥董秘楊明遠向本刊強調：“在國內醫保控費的大局之下，如何在創新藥的價格和價值之間尋找平衡，一直是促進創新藥產業高質量發展的關鍵所在。目前，政策方向已經明了，但細則仍待明確。但政策釋放出大力支持開放、創新的信號，對創新藥行業無疑是利好。”他進一步分析。

腫瘤藥創新藥“實至名歸”ADC賽道或迎景氣爆發

[2023年國產1類新藥的獲批具體名單包括了艾諾米替片、氫溴酸氘瑞米德韋片等。這顯示了中國在創新藥物研發尤其是抗腫瘤、罕見病等領域的突破。]

春節前的農歷2月28日，富國基金新發了一只醫藥主題公募，該基金擬任經理趙偉明確地表示重點關注創新藥投資機會，尤其是ADC及自免領域創新藥出海機遇。實際在公募明星醫藥基金經理中，葛蘭、金笑非等多位名將均長期力挺創新藥（ADC為抗體偶聯藥物）。

在春節后一場公開路演中，趙偉表示：“站在全球角度看ADC、基因治療、CAR-T、MRA等研發領域，我國都處在比較高的水平和起點，特別是ADC已躋身世界第一梯隊，有望成為醫藥投資主線之一。我國的ADC在研發特異性以及工程師紅利上體現出非常明顯的趨勢，現在很多海外企業在引進國內的ADC。同時，ADC正成為二線腫瘤治療中重要的方法，特別是肺癌和乳腺癌。同時它和免疫治療的聯用可以在少數病種上往一線領域去治療。”

2023年發生在中國ADC領域的出海合作頗為搶鏡：據醫藥魔方數據，2023年中國公司就ADC產品至少達成了11項license-out合作，涉及至少12款產品，其中有7項合作的總金額超過了10億美元。規模最大的一筆發生在2023年12月，百利天恒研發的雙抗ADC（BL-B01D1），以8億美元的首付款與最高達84億美元的潛在總交易額獨家授權給百時美施貴寶（BMS）。

生物醫藥ETF（512290）基金經理梁杏介紹：“隨著ADC技術的成熟，ADC作為一類高效靶向化療，正在顯示出與IO聯用的潛力。ADC通過特定的連接子將具有細胞毒性的藥物連接到單克隆抗體上。ADC藥物能夠利用抗體與靶細胞的特異性結合，將細胞毒性藥物精確地遞送到腫瘤細胞內，從而實現高效、低毒的腫瘤治療。從現在的臨床數據來看，IO+ADC有望成為未來5—10年腫瘤免疫的主線。現有的IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級為IO+ADC，相關適應癥市場有望實現100%-200%擴容。隨著中國ADC進入世界第一梯隊，未來中國公司有望在IO+ADC浪潮中占據重要地位，實現國際化價值。”不過需要注意的是，曾幾何時雙抗與ADC是兩條互不交叉的平行線，但如今兩者之間已不再那樣涇渭分明。

鵬華明星醫藥基金經理金笑非就看好雙抗：“從臨床需求來看，目前全球獲批上市了14款雙抗藥物，而國產雙抗藥物僅有某H股上市公司的PD-1/CTLA-4雙抗獲批上市，國內研發的空白亟待填補。從獲批適應癥上看，目前這14款已上市藥物適應癥以血液瘤居多，但近年來，針對實體瘤適應癥的雙抗，層出不窮，表現積極，已初步展現出了較大的臨床優勢與市場潛力，成長天花板較高。”

“從市場銷售端看，雙抗藥物商業化前景廣闊，比如羅氏開發的Hemlibra（艾美賽珠單抗），2023年實現銷售額達41.47億瑞士法郎，同比增長16%，是近20年來FDA批準的首個用于治療A型血友病的新藥，銷售強勁有望成為雙抗中的藥王。最后從研發競爭程度看，可布局的靶點非常多，預計不會形成激烈內卷的格局。無論是從技術可行性、臨床需求、適應癥豐富程度，還是商業化前景來看，雙抗都是一個未來可期的領域。”他進一步強調。

在分食ADC大蛋糕時，醫藥類上市公司非常積極，恒瑞醫藥一馬當先。今年1月和2月，公司先后公告收到FDA的認證函，注射用SHR-A2009獲得FDA授予快速通道資格和注射用SHR-A1912獲得FDA授予FTD，前者是恒瑞自主研發的一款以HER3為靶點的ADC藥物，后者為靶向CD79b的ADC藥物。

幾乎同一時間段，科創板上市公司邁威生物—U公告，公司在研品種9MW2821獲FDA授予“快速通道認定”，用于治療晚期、復發或轉移性食管鱗癌。9MW2821為靶向Nectin-4的定點偶聯ADC新藥。

除外，我國布局ADC賽道的代表性企業還包括榮昌生物、科倫博泰、翰森制藥等，而2021年開啟我國原創ADC產品先河的維迪西妥單抗就是出自榮昌生物之手。

ADC的火熱也折射出腫瘤治療領域的持續景氣。

對此，在回復本刊時，科創板上市公司亞虹醫藥高級副總裁曹少華也介紹，早期腫瘤發展到晚期腫瘤是一個逐步惡化的過程。如果將腫瘤患者群體比作一個“漏斗”，最上方是早期腫瘤，隨著疾病進展的惡化，往下則是末期的腫瘤患者。實際上，“漏斗”上方的患者也需要獲得很好的治療，但目前在國內，這部分患者往往容易被忽視，存在著較大未被滿足的治療需求。

表1 部分ADC 行業上市公司相關情況一覽

數據來源：Wind。數據截至：3月14日

她進一步舉例分析，以宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）為例，這是一種高級別的宮頸癌前病變，約有25%的HSIL可能在10年內進展為浸潤性宮頸癌。目前該疾病的標準治療方式是手術，但對于很多育齡婦女患者來說，基于對生育能力的考慮，她們往往不愿意接受手術。然而，迄今為止，全球范圍內該領域尚未有無創的非手術治療產品上市。亞虹用于非手術治療的希維她（APL-1702），采用光動力原理，通過高能量的紅光殺死腫瘤細胞。這個藥械一體化的產品，III期臨床試驗已達到主要研究終點，目前這也是惟一一個在HSIL這個適應癥上做出陽性結果的臨床研究。APL-1702有望成為全球首創，中國首發的無創治療宮頸癌前病變的光動力創新療法，相信有潛力填補國內宮頸癌前病變領域的治療空白，打破該領域此前無無創的非手術治療方式的窘境。

減重領域熱度持續國企追趕禮來、諾和諾德

[2023年減重藥爆紅，也為此前專注于糖尿病治療的藥物推開了另一扇門。GLP-1類藥物一步步登上“減肥神藥”寶座，熱度依舊未減。]

春節后的第一周，中外資本市場見證了兩家醫藥公司股價的驚人翻倍，分別是中國的來凱醫藥和美國的維京治療（Viking Therapeutics）。

來凱醫藥的股價翻倍之旅始于一則關于其新藥LAE102的公告。LAE102是一種針對ActRIIA的單克隆抗體，原本用于治療腫瘤，但在肥胖小鼠模型中，LAE102與GLP-1的聯合療法顯示出協同增效作用，有效加大減脂效果，同時避免肌肉流失。國家藥監局的藥品審評中心已受理了LAE102的新藥臨床試驗申請，這一進展被視為公司在治療成人肥胖領域的新突破。

維京治療的股價翻倍則源于其減肥藥VK2735的積極臨床試驗數據。VK2735是一種雙重激動劑，針對GLP-1和GIP受體，用于治療肥胖癥和糖尿病。在二期臨床雙盲實驗中，VK2735達到了主要終點和所有次要終點，顯示出顯著的減重效果。

試驗結果顯示，VK2735在13周的試驗期間內，對于肥胖（BMI超過30）和超重（BMI大于27）但存在至少一項與體重問題相關合并癥的成年人，顯示出顯著的減重效果。用藥劑量最大的15mg組別效果最好，平均減肥14.6公斤，其中有88%的受試患者減重比例超過10%。即使是用藥劑量最小的2.5mg組，也平均減掉9.2公斤的體重，而安慰劑組同期體重只下降1.8公斤。

這一結果不僅震動了“減肥藥雙雄”諾和諾德和禮來，也使得維京治療成為潛在的收購標的，市場對其未來的發展充滿了期待。

“減肥領域前途最明顯，肥胖和糖尿病是全球范圍內的公共衛生問題。”回復本刊時，查理投資的李一丁說，“目前美國減重藥的滲透率是12：1。對于能夠提供有效治療手段的醫藥公司，市場也愿意給予高估值。”

李一丁給出一組對比數字，預計到2030年，全球減重藥物市場規模有望增至540億美元，其中2024至2030年的復合年增長率（CAGR）為35%。預計到2025年，全球GLP-1市場規模達283億美元。對比看，預計到2030年，中國減重藥物市場規模有望達到149億元人民幣。預計到2025年，中國GLP-1市場規模達156億元人民幣。

而在展望減肥藥領域的變化時，李一丁談道：“當前創新藥中最內卷的領域莫過于非酒精性脂肪性肝炎，目前已經有多種機制被驗證成功了，而且最重要的GLP-1也已經被證明可以明顯改善非酒精性脂肪性肝炎的纖維化，隨著減肥的患者越來越多，這個市場明顯要進入內卷的競爭。”

當然在國內公司中圍繞著減重領域的也不全是利好。本刊注意到，節后派格生物轉戰港股重啟IPO，不過其押寶減肥藥賽道6年虧損接近10億。資料顯示，派格生物的核心產品PB-119是一款自主研發、接近商業化階段的長效GLP-1受體激動劑，主要用于T2DM及肥胖癥的一線治療。公司預計最早于2024年第四季度獲得NDA批準并于2025年在中國商業化推出該款產品。而它或許是國內參與這一領域競爭眾多企業的一面鏡子。

對此，梁杏強調：“目前GLP-1市場仍被諾和諾德和禮來兩大霸主壟斷，但國內藥企對減肥市場的爭奪依然愈演愈烈。華東醫藥、萬邦醫藥、信達生物、恒瑞醫藥、天視珍生物、甘李藥業、愛美客等多家國內藥企都在積極布局減肥藥市場。例如，華東醫藥已經在減肥藥領域取得了重要進展，其申報的司美格魯肽注射液臨床試驗申請已經獲得批準。國內原料藥市場也開始了競爭，包括上市公司諾泰生物在內，目前國內已有3家公司提交司美格魯肽原料藥上市申請，預計后續仍有企業將申請。”

持有類似觀點的還有鵬揚基金：“司美格魯肽核心專利在2026年到期，目前國內主要仿制藥廠家均有所布局，2026年就能看到多個司美仿制藥的上市銷售，2026年之后很快可能司美格魯肽就會被集采。而GLP-1創新藥里，目前國內布局單靶或雙靶GLP-1的廠家在大幾十家，進入臨床2期及以后的管線也不下10個，未來國內可能會看到一個極度競爭內卷的GLP-1減重市場。”

書面回復本刊時，國內某創新藥企業的一位中高層坦言：“在一、二級資本市場大幅縮水情況下，很多新創型醫藥公司，包括已經進入資本市場的頭部公司面臨現金流緊張甚至枯竭、新融資又沒有著落，陷入難以為繼的境地。一些公司不得不裁人員、砍管線、賣青苗，也就促進了中國創新藥的出海。”

他也舉了一個創新藥出海失敗的例子：“天境生物2023年9月被艾伯維通知終止雙方關于相關CD47抗體的許可和合作協議。2020年9月，天境生物與艾伯維達成CD47抗體海外授權合作時，這筆交易潛在總金額接近30億美元。公司出海失敗主要原因還是CD47靶點的成效性及開發難度，CD47是近年來最受關注的靶點之一，但該靶點還未有藥物獲批上市。”

不過他也強調，該公司的出海雖然受挫，但仍然是國內創新藥出海的先驅，想要通過對外授權獲得國外藥企的青睞，核心仍然是堅持自主創新，針對未滿足的臨床需求和創新靶點做差異化的研發，國內藥企不應因部分失敗案例而放棄出海。實際在后疫情時代，海外創新藥交易熱度明顯升溫，中國藥企敢于走出國門也是實力的體現。根據財新的統計，去年中國創新藥實現全面凈出口，披露的對外授權交易總額突破450億美元，今年1月就突破百億美元。

在這樣的大背景下，跨國藥企來中國買藥的新潮流有望在龍年更為流行，當然這背后得益于政策利好的升溫。

醫藥創新資金價值最大化是關鍵學習海外先進經驗或著重三點?

[某種意義上說創新藥是勇敢者的游戲，因為其最終獲得的艱辛成功必然伴隨著質疑、失敗、入不敷出等艱難階段。]

根據生物醫藥ETF（512290）基金經理梁杏團隊的介紹：“創新藥從研發到上市的整個過程涉及多個階段，包括臨床前研究、臨床試驗、藥品審批等。每個階段的投入都因藥物的類型、研發難度、市場需求等因素而有所不同。一般來說，創新藥研發的臨床前研究階段需要5到6年，花費約為1.5億美元。臨床試驗階段分為I期、II期和III期，分別需要1到2年、2到3年和3到4年，對應的投入大致為800萬美元至2.5億美元、2000萬美元至3.5億美元和3000萬美元至5億美元。最后，藥品審批階段可能需要1到2年，花費約為1億美元。此外，藥品上市后還需要進行上市監測。”

“整體創新藥研發到落地的費用區間為2億-12億美元，以上數據僅作為一般參考，并不能代表所有創新藥的研發投入。對于任何一家制藥公司或學術機構，候選藥物在臨床前階段經過嚴格優化后，推進到I期臨床是一項巨大的成就。然而進入臨床階段后，將有90%的候選藥物會在I、II、III期臨床試驗或藥物批準過程中失敗。考慮到上市失敗的藥物，均攤到每個產品的實際研發費用會更高。”她具體列舉了一組海外的數字，“以白細胞介素-2（IL-2）為例，Nektar的IL-2曾經被寄予厚望，公司股價曾突破100美元（目前0.6美元左右），股價大幅回落的主要原因在于IL-2在腫瘤上的III期臨床失敗，而失敗的原因就在于因藥物副作用而無法提升產品劑量，從而導致產品療效未能體現。”

銷售收入方面，梁杏用一個假設案例呈現回報。假設創新藥產品X在上市后，年銷售收入達到5億美元，并保持5年專利保護期內的獨家銷售權。凈利潤扣除生產成本、銷售費用、稅費等后，假設年凈利潤為銷售收入的30%，即1.5億美元/年。在5年的專利保護期內，總銷售收入為25億美元，在5年專利期后的5年按照銷售額每年10%的速率遞減，上市后十年銷售總收入42.5億美元，總凈利潤為12.75億美元。

建信基金明星醫藥基金經理潘龍玲強調：“其實單個成功產品的回報率非常可觀，血液腫瘤經典藥物伊布替尼，上市前總研發成本3.28億美元，艾伯維報表（艾伯維擁有美國地區權利）2015—2023年累計凈收入卻達到323億美元，強生報表（強生擁有美國以外地區權利）2014—2022年累計凈收入達到223億美元，總體實現了較高的投入產出比。”

財通資管基金經理易小金解釋：“新藥研發具有雙十定律，也就是說一款全球新藥（FIC）的問世，往往要花費10年時間，投入至少10億美元，周期長、風險大。確實創新藥的研發具有很大風險，越靠近臨床后期試錯成本越大。據BIO統計，2011-2020這10年期間，藥物開發項目從1期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。

同時在消費端，患者支付的藥費不僅包含了成功上市藥物的成本，還有背后失敗品高昂的試錯成本，以及滿足企業的盈利需求。一款創新藥的盈利窗口往往不到10年，在度過專利保護期之后仿制藥也將入場，會極大拉低藥品利潤率。經過研發階段，因為成本、審批仍會刷掉一部分產品。真正從研發走到上市的創新藥，差不多只有10%不到。因此，創新藥是一個高投入、高風險也應該高回報的模型。”

“創新藥公司研發費用高無法避免，但是資金畢竟是有限的，如何根據實際情況循序漸進和合理使用將資金價值最大化是關鍵。所以核心并不是一定要降低研發費用，而是如何高效使用研發費用，使得投入產出比最大化。從研發費用使用角度來說，研發費用的高低并不是評判一家公司好壞的標準，還應根據產品實際情況（比如適應癥大小、創新程度、公司定位）等多個角度去考慮。”他進一步解釋。

梁杏舉了一個國內龍頭公司例子，恒瑞醫藥2019年12月獲批的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種短效的GABAa受體激動劑，用于常規胃鏡檢查的鎮靜，是1類創新藥。研發費用在恒瑞產品種中最低，僅7135萬人民幣。據藥融云數據，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖上市首年——2020年銷售額便達2637萬元，2021年H1銷售額達6383萬元，僅一年半便覆蓋研發費用。

李一丁也強調應辯證看待創新藥高費用：“藥企如果擁有一個明星藥物，那么在早期這個藥物可以為藥企帶來高昂的回報，一旦其面臨專利懸崖，這個藥物的銷售額就會變成一個‘天坑。藥企若是沒有新藥物來填補這一天坑，業績不可避免出現下滑。也正因此，藥企需要提前應對，投入高額的研發費用，避免滑鐵盧的出現。”

他舉的例子是國際巨頭默沙東：“其打出了非常規組合拳。2023年，其營業收入為601億美元，但研發費用達到了305億美元，占比超過50%。看似極高的費用率，原因并不難解釋，默沙東擁有極大的增長焦慮。目前，K藥仍是公司的核心收入來源。2023年，K藥收入達到250億美元，占總收入的比重達到41%。然而，一個殘酷的現實是，K藥的專利將于2028年到期。在此之前，默沙東管線中能夠媲美K藥的潛力選手，并沒有出現。2023年，公司收入規模第二大的是HPV疫苗，為88.86億美元。事實上，HPV疫苗放量也進入尾聲階段。目前，其核心增量來自中國女性市場。明年國產9價HPV疫苗或將面世，這會極大沖擊默沙東的市場份額。去年10月，默沙東以220億美元的總價打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC藥物權益。完成對Prometheus的并購，總額達到108億美元。通過該筆收購，默沙東囊括了Prometheus的TL1A抗體PRA023，在IBD領域卡住了身位。”

此外，目前國內的創新藥發展或冷熱不均，本文此前列舉的賽道似乎快馬加鞭，但是在罕見病領域似較為落后。“目前國內能夠讓公司盈利的大部分還是腫瘤藥物，和代謝類疾病等針對大量人群的藥物。罕見病藥物主要還是依賴進口，2020年全球罕見病藥物市場規模為1351億美元，中國罕見病藥物市場規模為13億美元。懸殊的差距，體現了罕見病藥物在中國市場的乏力，包含了市場對于國內支付環境難以支持罕見病藥物放量的悲觀預期。罕見病患者規模不大，用藥基數有限，研發成本高昂，導致罕見病藥價往往不菲。海外由于有醫保、商保的全面覆蓋，因此罕見病藥物往往能夠快速放量。不過，國內支付環境相對較弱，對于藥企而言似乎難以賺取超額利潤。”查理投資強調。

對于逐漸進入正軌的中國創新藥產業來說，潘龍玲建議學習海外三點經驗：

一是海外的創新藥擁有商業化保險支付支持，允許創新藥物自主定價以及每年進行一定幅度的漲價，因此擁有更大的創新藥市場及一批活躍的創新藥公司。我國創新藥支付目前則以國家醫保為主，商業保險參與度較低，市場潛力有較大提升空間。

二是海外創新藥同質化競爭少，有效競爭和協同更多，審評審批體系高效，審評機構專業度高，審評審批要求高。海外市場鼓勵優效和差異化，簡單的“Me too”類藥物開發公司難以獲得融資，在審批上難度也較大。

三是海外創新藥公司估值體系歷史悠久，一級市場及二級市場定價相對合理，公司可以合理估值獲得融資或者被并購的機會，從而繼續推動產品開發。我國創新藥公司目前數量不多，估值體系尚未成熟穩定，并購環境尚未成熟。因此融資波動較大，并購較少。

至于在當前產業大發展環境下應該向國外學習哪些經驗，有業內人士指出應該學習我們的近鄰日本。她對比分析指出：“政策環境端，為降低醫保負擔，日本政府20世紀70年代開啟了醫保控費。1988年啟動藥物全面集采，日本集采后醫藥行業發展經歷了仿制藥積累期、集采陣痛期、創新藥紅利期、創新藥出海期四個階段。日本政府為減少集采對于藥企創新性的打擊，在1980—1990年期間出臺多項鼓勵創新政策，如加快創新藥審批、延長創新藥專利期等，對藥企創新激勵效果顯著。我國政府對于實質性創新藥扶持力度日益加大，這與當年日本政府十分相似。在集采與鼓勵實質性創新藥的雙重加持下，我國優質的創新型本土藥企如果能持續做出Me-Better甚至Best in Class的優質創新藥，極有可能和武田制藥、安斯泰來、第一三共等一樣走上TOP跨國制藥企業之路。”

“隨著我國創新藥研發投入增加，創新藥技術發展，已有多家公司通過授權等方式將產品推向海外市場，真正具有創新性的藥品有望實現國際化價值。”她進一步強調。

（文中個股僅為舉例分析，不做買賣推薦。）