小柴胡湯治療不孕癥的研究進展

孫寧宇 尹 萍 張志航 苑麗華 程 諾 夏 燁 張武文 童國慶

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院生殖醫(yī)學中心,上海,201203)

不孕癥有多種發(fā)病原因,包括子宮內膜異位癥(Endometriosis,EMS)、排卵障礙、輸卵管因素、免疫性因素等[1],不孕女性在懷孕困難的同時通常會合并痛經、月經不調、抑郁和焦慮等其他臨床癥狀。輔助生殖技術(Assisted Reproductive Technology,ART)的應用明顯提高了臨床妊娠率[2],然而,在控制性超促排卵(Controlled Ovarian Hyperstimulation,COH)過程中患者可能會出現內分泌紊亂、卵巢過度刺激綜合征(Ovarian Hyperstimulation Syndrome,OHSS)等問題[2-3],且痛經、月經不調、失眠、心煩等癥狀也不能改善,甚至可能加重[4]。西藥在緩解此類臨床癥狀方面具有一定的局限性,而中醫(yī)藥在治療痛經、調理月經、調養(yǎng)情志病等方面有其獨特優(yōu)勢。因此,中醫(yī)藥在輔助生殖領域的應用是目前的研究熱點。

《圣濟總錄》中記載“婦人所以無子,由于沖任不足,腎氣虛寒故也”[5],闡明了不孕癥的基本病機。中醫(yī)認為不孕癥主要由腎中精氣不足、肝氣郁結及沖任氣血失調導致[6],因此,補益腎氣、疏肝解郁、調理沖任是治療不孕癥的關鍵。小柴胡湯原方由柴胡半斤、黃芩三兩、人參三兩、半夏半升、甘草三兩、生姜三兩及大棗十二枚組成[7],方證病機為少陽樞機不利,邪在半表半里,功效為和解表里,樞轉少陽,實則是調暢氣機,燮理陰陽,正合不孕癥肝郁氣滯之病機。

針對不孕癥“肝郁氣滯”的基本病機,結合醫(yī)圣張機在《傷寒雜病論》中提出的“有柴胡證,但見一證便是,不必悉具”這一理論[7],近現代醫(yī)家對小柴胡湯的臨床治療作用進行發(fā)掘,發(fā)現其對不孕癥及其相關疾病的療效顯著。本文對小柴胡湯治療不孕癥及其相關疾病的臨床經驗及基礎實驗研究進行了總結,現將結果報道如下。

1 小柴胡湯治療不孕癥及其相關疾病的臨床和基礎研究

盆腔炎、EMS、多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)及高泌乳素血癥等疾病是導致不孕的重要原因[1],治療此類原發(fā)疾病對不孕癥的治療具有重要意義。

1.1 小柴胡湯治療盆腔炎 盆腔炎性疾病后遺癥包括輸卵管阻塞、輸卵管積水等,因盆腔炎未得到及時系統(tǒng)診療而獲得,是導致不孕的主要因素之一[1]。對于有生育要求的盆腔炎性疾病后遺癥患者來說,不使用西醫(yī)手術治療,而僅僅采用中藥治療的方法獲得治愈,可以減輕患者的痛苦,具有十分重要的臨床價值。叢慧芳教授認為盆腔炎的發(fā)病根本為正虛邪戀,因此使用小柴胡湯疏肝解郁,調暢氣機,恢復樞機的動態(tài)平衡[8]。張瑾[9]使用小柴胡湯合并當歸芍藥散治療了43例盆腔炎性疾病后遺癥患者,共治愈30例,總有效率達93.00%,驗證了小柴胡湯對盆腔炎治療的有效性。

1.2 小柴胡湯治療EMS EMS是導致不孕的重要發(fā)病原因之一,其主要的臨床表現有腹痛、月經量過多等,異位的子宮內膜可以分泌激素并在盆腔內引發(fā)急、慢性炎癥反應,從而導致內分泌紊亂、盆腔粘連、腹痛等癥狀[10]。陳璐和周忠明[11]建立EMS大鼠模型,發(fā)現小柴胡湯能使異位內膜體積顯著減小,并且抑制基質金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase 9,MMP-9)和基質金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase 2,MMP-2)的mRNA和蛋白表達。此外,潘麗和鄭輝[12]發(fā)現小柴胡湯可以使大鼠異位子宮內膜中環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)和細胞色素P450芳香化酶Cytochrome P450 aromatase,P450 Arom)的表達下調,從而抑制異位組織雌激素的分泌,以此來達到治療EMS的目的。

1.3 小柴胡湯治療PCOS PCOS以排卵障礙和高雄激素血癥為臨床特征,在中醫(yī)學中屬于“閉經”“不孕癥”的范疇,其病機多為氣郁脾虛,痰瘀內阻[13]。陳曉偉等[14]以《傷寒雜病論》六經氣化學說為指導,以“開闔樞”為理論依據,提出了使用小柴胡湯和解少陽及當歸芍藥散開太陰、樞少陰恢復PCOS氣化功能,以治療此病。施燕[15]納入了40例PCOS患者,觀察組僅使用小柴胡湯進行治療,對照組使用達英-35進行治療,結果發(fā)現觀察組和對照組的總有效率分別為85.0%和67.5%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

1.4 小柴胡湯治療高泌乳素血癥所致的不孕癥 馮崇廉教授認為高泌乳素血癥的病機關鍵以肝郁脾虛為主,肝經郁熱上沖而致乳脹而溢,故采用小柴胡湯化裁疏肝理氣,回乳消脹,以治療高泌乳素血癥所致的不孕[16]。同時,馮教授還運用小柴胡湯治療免疫性不孕,認為其證屬體內不和,治療宜用和法,故使用小柴胡湯和解少陽,疏解氣機。

2 小柴胡湯緩解不孕癥相關癥狀

不孕癥患者常伴痛經、月經不調、焦慮抑郁等癥狀,可能由EMS、PCOS等原發(fā)病引起,也可能在COH治療過程中產生,給患者的生活造成極大不便。小柴胡湯在治療痛經、調理月經和情志方面療效顯著。

2.1 小柴胡湯治療痛經 痛經可由多種婦科疾病引起,如EMS、子宮腺肌癥、盆腔炎等,這些疾病常誘發(fā)不孕癥。痛經的病機主要以瘀血為主,但臨床多見因虛致實或是虛實夾雜,張介賓在《景岳全書·婦人規(guī)》中就提出:“凡婦人經行作痛,挾虛者多,全實者少。”[17]小柴胡湯的或然癥中便有“腹中痛”一條。馮建春教授認為,痛經的病機多為肝郁脾虛、氣血失調,故善用小柴胡湯合湯紅四物湯調理肝脾以治療痛經[18]。馮海泉[19]的研究隨機納入了36例氣滯血瘀型的原發(fā)性痛經患者,觀察組口服小柴胡湯加減治療,對照組口服布洛芬治療,結果發(fā)現2組有效率分別為94.44%和77.78%,觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05),說明小柴胡湯治療原發(fā)性痛經的臨床療效明顯優(yōu)于布洛芬。李紅霞[20]納入136例原發(fā)性痛經患者,發(fā)現小柴胡湯觀察組效果優(yōu)秀率顯著高于對照組,并且痛經康復時間顯著短于對照組,說明小柴胡湯不僅可以緩解痛經患者的癥狀,并且可以促進其康復。劉道新[21]建立了疼痛小鼠模型,發(fā)現減味小柴胡湯可以降低小鼠血清中白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)含量,以起到抗炎、鎮(zhèn)痛作用,為小柴胡湯治療原發(fā)性痛經提供了實驗研究基礎。

2.2 小柴胡湯治療月經不調 《女科正宗·廣嗣總論》言:“男精壯而女經調,有子之道也。”[22]由此可見,女子月經正常是受孕的必備條件之一。對于月經不調的女性而言,若想受孕,必先調經。

月經不調可分為月經先期、月經后期、閉經、月經先后不定期和崩漏等,西醫(yī)認為,多種疾病可導致月經不調,如PCOS可以導致月經后期或閉經,子宮腺肌癥、EMS可以導致月經過多。而中醫(yī)認為,情志失常可影響肝疏泄功能,肝氣郁結則可以導致月經不調的發(fā)生。小柴胡湯除了可以和解少陽之外,亦可疏解氣機,從而起到調節(jié)月經周期的作用。劉渡舟教授認為,女子以肝為先天,肝藏血,以血為體,故女子月經病易出現肝郁血虛之證型,小柴胡湯走氣分而未及血分,因此在治療方面使用小柴胡湯結合四物湯疏肝養(yǎng)血以調經[23]。聶惠民教授提出了“百病皆生于郁”的觀點,并以解郁調經作為治療月經病的基本治法之一,聶老認為女子多氣郁,氣郁日久導致血行不利,易形成氣滯血瘀的證候,應疏泄相合,故常以小柴胡湯合桃紅四物湯治療月經不調[24]。

2.3 小柴胡湯治療情志不遂

《景岳全書·婦人規(guī)》提到婦人為病“以七情之傷為最甚”[17],《傅青主女科》云:“其郁而不能成胎者,以肝木不舒,必下克脾土而致塞……帶脈之氣既塞,則胞胎之門必閉,精即到門,亦不得其門而入矣。”[25]可見情志病是導致婦科病及不孕癥的重要原因。由于社會和家庭因素帶來的壓力,部分不孕癥患者會出現失眠、煩躁易怒等癥狀,嚴重者甚至會患上抑郁癥[26],尤其是日久不孕及高齡不孕癥患者更是求子心切,情志不遂日久導致肝氣郁結。近年來有研究證實,情緒對不孕癥的發(fā)病率和體外受精(In Vitro Fertilization,IVF)結局均有影響,抑郁和焦慮患者的臨床妊娠率較正常人群有所降低[27-30]。因此,調暢情志對于不孕癥患者來說具有積極意義。

2.3.1 失眠 薛壽伯教授指出,治療失眠以調肝為中心,如失眠同時伴見口苦惡心等癥狀,應使用小柴胡湯調理肝脾[31]。莊毓明[32]納入了80例失眠患者,對照組僅使用艾灸治療,觀察組使用艾灸聯(lián)合小柴胡湯治療,結果顯示小柴胡湯觀察組患者睡眠情況明顯改善,并且可以降低不良反應的發(fā)生率。

2.3.2 抑郁癥 戴建鋒[33]納入了80例抑郁癥患者,將其隨機分為觀察組和對照組,觀察組在對照組的治療基礎上聯(lián)用小柴胡湯,結果表明觀察組患者的睡眠質量明顯改善,并且血清中神經功能相關的因子水平也有明顯恢復,證實了小柴胡湯治療抑郁癥療效顯著。文燕等[34]對小柴胡湯治療抑郁癥的相關文獻進行了Meta分析,納入了9篇文獻,共納入671例患者,結果發(fā)現與對照組比較,觀察組的總有效率明顯高于對照組,能顯著降低漢密爾頓抑郁量表[35](Hamilton Depression Scale,HAMD)評分,證明加用小柴胡湯比單用抗抑郁藥物的臨床效果更加顯著。在基礎研究方面,WANG等[36]的研究發(fā)現,柴胡加龍骨牡蠣湯能夠通過增強海馬腦源性神經營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表達而產生立即持久的抗抑郁藥樣作用,其中小柴胡湯起到了主要作用。還有研究證實,抑郁癥患者腦內磷酸化環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(p-Cyclic AMP-Response Element Binding protein,p-CREB)及BDNF會下降,而小柴胡湯內的許多有效成分可以通過調節(jié)p-CREB、BDNF及其下游蛋白的表達而達到抗抑郁作用,這些實驗研究都為小柴胡湯的抗抑郁功效提供了生物學基礎[37-42]。

3 討論

小柴胡湯作為中醫(yī)經典方劑,配伍嚴謹,組方精良,全方共奏和解表里、樞轉少陽、燮理陰陽、調暢氣機之功效,在痛經、月經不調等多種婦科病中應用廣泛,療效顯著。肝郁氣滯是不孕癥的基本病因之一,從古至今各代醫(yī)家的臨床經驗和近現代以來的臨床及基礎研究已證實,小柴胡湯可以治療EMS、PCOS、盆腔炎、高泌乳素血癥等導致不孕癥的多種疾病[9,12,15],亦可直接用于治療免疫性不孕[16]。

綜上所述,小柴胡湯治療不孕癥效果突出,且在緩解痛經、月經不調等不孕癥伴隨的臨床癥狀方面有獨特優(yōu)勢,有望成為治療不孕癥的代表方劑之一,為中醫(yī)與輔助生殖技術的結合提供了新思路。