計算機輔助藥物設計課堂教學研究

梁立　唐凌凱　李思瑤　胡建平

摘要：計算機輔助藥物設計是一門受到廣泛關注的交叉學科，在藥學、醫學、生物學、化學等領域有著重要的應用。文章分析計算機輔助藥物設計課程教學存在的主要問題，并結合課程特點和課程內容進行精心安排，提出有別于常規的教學方法和評價策略。

關鍵詞：計算機輔助藥物設計；教學改革；課程教學；內容編排

計算機輔助藥物設計（Computer-aided drug design，以下簡稱CADD）是藥物化學的重要組成部分。作為化學和藥學專業的核心課程，CADD課程的學習需要學生具備扎實的專業基礎知識。另外，CADD課程的內容一般與生物大分子和有機小分子的三維結構有關，且眾多原理有著大量的數學和物理公式。如何將CADD知識以一種容易理解的方式呈現給學生，是課程教學需要注意的問題。

一、CADD課程教學的特點和存在的問題

（一）CADD課程教學特點

CADD課程是隨著計算機技術的發展而誕生的交叉學科，其內容繁雜。而藥學相關專業的本科學生數理知識相對薄弱，計算機水平有限，這就使得學生在學習時入門困難。因此，成都大學的CADD課程安排在了研究生階段，但是研究生中不乏跨專業的學生。因此，如何使研究生在時間有限的課程中熟悉CADD的基本思路與主要技術，并充分發揮CADD在藥物研發各個領域中的廣泛應用，成了部分院校藥學專業CADD課程的主要目標。

藥學專業知識與計算機的有機結合，教學內容既要滿足實用性，又要符合藥學專業的特點，還要有前沿性，滿足CADD服務藥學專業前沿研究的特點。筆者通過不斷地教學反思，考慮到課程具有一定的難度，在教學方法方面也需要有一些創新。

（二）CADD課程教學存在的主要問題

首先，CADD課程教學內容涉及的范圍比較廣泛，學生一旦基礎知識不牢固，就會出現前后脫節的現象，導致教學效果不佳。能否擁有良好的藥學基礎知識積累是開展CADD教學的首要難關，生物化學、藥物化學、分子生物學、細胞生物學、病理學等就屬于藥學基礎知識。其次，CADD課程基礎理論和概念的知識點比較抽象化，學生如何掌握這些基礎理論和概念難度較大。最后，在CADD課程教學中，教師在重視基礎要求的同時，要格外重視科研前沿的發展方向，理論方法和教學軟件也要不斷更新。此外，由于CADD的研究主要依賴于計算機中各種軟件的應用，所以在學習理論知識后，學生通過應用實例可以更好地理解CADD的研究內核。

二、精心組織教學內容

地方本科高校培養研究生的出發點是應用實踐層面。就成都大學而言，藥學專業研究生的計算機輔助藥物設計課程教學共32學時，安排在研究生一年級下學期，而且為選修課。這就需要教師在有限的時間內分配好課時內容，精心組織教學內容，以達到教學目標。

（一）精選課程內容

針對課程內容和課程進度的安排，教材的選擇至關重要。在教學后，筆者對學生的反饋進行總結，重新選擇教材內容。其中，基礎理論部分包括CADD的簡介和原理、CADD在生物信息學中的應用、分子對接、虛擬篩選、計算機輔助ADME/T研究、計算機輔助先導化合物的發現六個專題。筆者精心安排了各個部分，部分研究方法糅合了基礎藥學知識，包括藥物分析學、藥理學、生物化學、計算化學等方面。筆者將研究方法和實例進行穿插授課，安排較為合理，能減輕學生聽課的枯燥感。例如，筆者在同源模建的教學部分引入了實例“AbLpxC的同源模建”，給出了理論、模建細節、結構驗證、模型精修等細節，如圖1所示。

上機實踐部分包括常用數據庫和基礎軟件的使用、分子對接、同源建模、Gaussian軟件優化小分子、結合自由能計算、藥物靶點的構象分析六個專題。CADD是基于計算機的課程，相對豐富的上機實踐能夠讓學生深刻認識CADD的知識。在成都大學CADD課程教學中，Gaussian軟件優化小分子章節，引入了“Gaussian優化苯和硝基苯”實踐環節，對比環上的電荷分布，揭示親電取代反應的定位效應，學生反饋較好。如圖2所示。

綜上所述，CADD課程內容安排比較合理，包括藥學專業的相關基礎知識、計算機的應用，特別是Linux系統的操作與部分主流CADD軟件的使用。通過這些內容的學習，學生能更好地掌握計算機輔助藥物設計的基礎知識，同時清楚認知生物大分子和有機小分子的結構。

（二）引入前沿知識

藥學是一個綜合性學科，藥學專業知識內容比較繁雜。筆者與同課題組的教師會挑選一些近期發表的、反映本學科與CADD發展動態和前沿的科技文獻作為課堂上的補充內容進行精講。筆者所在課題組能夠很好地完成計算化學方面的研究，也曾受邀在國際權威學術會議上進行學術報告，在《物理化學化學物理》《化學信息與建模雜志》等國內外知名刊物上發表過多篇論文。

筆者通過調研發現，在目前的新藥研發過程中，研究人員通常會進行與靶點相關的研究。在這方面，CADD可以應用于其中，快速發現新的靶點并提高靶點發現的準確度。所以在課堂上，筆者會和學生共同探討最新的有關CADD的文章。例如，有學者在《自然-通訊》上發表了一篇文章《機器學習確定阿爾茨海默病藥物再利用的候選藥物》。通過這篇文章，筆者與學生都對CADD與AI應用于如阿爾茨海默病的相關前沿研究有深刻了解。阿爾茨海默病是一種神經系統退行性疾病，會逐漸破壞記憶和思維能力，目前尚無預防或治愈阿爾茨海默病的治療方法。研究人員提出了一個機器學習的框架——DRIAD，DRIAD被用來量化阿爾茨海默病嚴重程度的病理學與基因名稱列表中編碼的分子機制之間的潛在關聯。

另外，有學者在《自然生物醫學工程》發表文章《通過機器學習和跨物種工作流程確定的有絲分裂誘導劑可改善阿爾茨海默病的病理變化》，他們同樣應用了CADD與AI結合技術，無監督機器學習配合學習框架與用于篩選和實驗驗證新促有絲分裂化合物的跨物種方法。他們使用這個學習框架從天然化合物庫中鑒定了18種小分子化合物，其中有兩種有效的有絲分裂誘導劑（山奈酚和丹葉大黃素）。在阿爾茨海默病的線蟲和嚙齒動物模型中，他們發現有絲分裂誘導劑增加了谷氨酸能與膽堿能神經元的存活和功能，并改善了動物記憶。這兩篇文章完全符合目前CADD的發展方向，學生也對AI等前沿技術特別感興趣。

三、改革教學方法

（一）運用多種競爭方式

在CADD課程教學中，教師可以開展學生小組競賽和學生個人競賽，包括演示文稿展示、講述課程中某一章節的部分內容等。這樣一來，既能使學生深度參與教學過程，又能讓教師從學生的角度發現自己教學的優點和缺點。教師還可以在實驗課程中開展學生的個人競賽，包括但不限于綜合考量學生完成任務的速度和質量。例如，學生在使用Gaussian 09優化小分子時，對小分子的構建情況，Gaussian輸入文件的制作，以及后續的結果處理，得到小分子優化前的數據差異，包括能量、鍵角、二面角、鍵長等。教師還可以專門挑選一系列典型的Gaussian報錯信息，讓學生嘗試解決，并在最后給予正確的解決方案。

（二）線上線下平臺結合設置自主性實驗

根據CADD課程的前沿性與實用性，筆者和課題組的研究生選擇不同的方向設置了一系列開放課題，讓學生自行組隊，挑選課外科研課題，也鼓勵學生調研并確立課題。對這一系列課題，筆者會視完成程度與完成質量推薦學生參加大學生創新創業比賽或者全國大學生生命科學競賽等教育部認定競賽的校賽階段。學生可以利用實驗室的計算資源推進課題，利用在CADD課程中學習到的多種方法解決問題。同時，學生可以在線上利用一系列平臺與教師進行交流，如QQ群、微信群、騰訊會議等，促進師生之間和生生之間的交流，從而讓學生在有限的時間內學到更多、更先進的CADD技術。

（三）革新評價策略

基于CADD課程的性質，在考核方式上，傳統的閉卷考試并不能充分體現學生的學習成果。所以，針對學生成績（百分制）的組成，筆者做了些許改變。學生成績主要由四個部分組成：期末開卷考試包括筆試與機試，占比50％；平時實驗課成績，占比20％；基本考勤分（上課回答問題、小組演示文稿展示、參加課題討論等），占比20％；課外科研課題的完成質量，占比10％。這樣的評價策略能夠減輕學生在期末考試中的壓力，還能增加學生在課程學習過程中的投入程度。

四、結語

CADD課程作為藥學前沿的一部分，具備計算機和藥學的雙重特性。通過認真編排教學內容，適當引入科研前沿知識，成都大學的教學內容安排與時俱進。在教學方法的改革方面，成都大學采用了多種教學策略，讓CADD的教學更具目的性和實用性，從而培養高素質的創新人才。

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基金項目：廣東省重點領域研發計劃項目“醫藥工業酶庫構建與重點酶的典型應用”的研究成果，項目編號：2022B1111050003；2023年成都大學研究生規劃教材建設“計算機輔助藥物設計理論及應用（第二版）”的研究成果。